MS, karmaşık ve tam olarak tanınmayan nörolojik bir hastalıktır. Hem çevresel hem de genetik faktörler bu hastalığın olası bir nedenidir. MS, esas olarak miyelin yıkımı ve bunun sonucunda merkezi sinir sisteminde (CNS) bir işlev bozukluğu ile karakterizedir. Bu hastalığa, artan Th17 ve Th1 hücreleri seviyeleri ve azalmış düzenleyici T hücreleri seviyeleri ile bağlantılı iltihaplanma süreçleri neden olur. Tüm MS hastaları, zaman içinde hastalık ilerlemesi riski altındadır. Bu ilerleme sadece fiziksel yeteneği değil aynı zamanda zihinsel işlevleri de etkiler. Hastalık, tekrarlayan-düzelen multipl skleroz (RRMS), sekonder progresif multipl skleroz (SPMS), birincil progresif multipl skleroz (PPMS) ve progresif tekrarlayan multipl skleroz (PRMS) gibi farklı formlara sahip olabilir.
MS’de, 5-HT, ön, Trp, seviyesi, plazma ve CSF [hem de azalır. Monaco vd., sadece plazmadaki Trp seviyesinin değil, aynı zamanda lösin ve valin seviyesinin de azaldığını bulmuşlardır. Nötr amino asitlerin Trp oranının MS’de diğer analiz edilen nörolojik hastalıklara göre önemli ölçüde daha yüksek olduğu bulunmuştur. MS hastalarının CSF ve plazmasındaki düşük Trp konsantrasyonu, beyin 5-HT sentezinin azalması ve Trp metabolizmasının kynurenine yolağının aşırı aktivasyonu ile aynı çizgide kalır. Kynurenine yolu, Trp için melatonin yolu ile rekabet eder. Dahası, kynurenine yolunun aşırı aktivasyonu, ortaya çıkan nöroprotektif ve nörotoksik metabolitler arasında ciddi dengesizliğe yol açar.
MS’te beyindeki 5-HT sentezindeki azalmanın lokal 5-HT eksikliğine yol açabileceği bilinmektedir. Bu eksiklikte önemli bir rol 5-HT metabolitleri, N-asetilserotonin (NAS) ve melatonin oynayabilir. Bu metabolitlerin seviyeleri, 5-HT’nin mevcudiyetine bağlıdır. NAS ve melatonin, antioksidan ve antiinflamatuar özellikler gösterir. Aynı zamanda immün sinyal ajanları olarak işlev görür. NAS, beyinden türetilen nörotrofik faktör (BDNF) ile benzer şekilde beyinden türetilmiş nörotrofik faktör (BDNF) reseptörünü aktive eder. Ancak melatonin, Th1 ve Th17 hücre popülasyonlarının sayısını ve sentezlenen sitokinleri azaltır. Ayrıca mitokondriyal fonksiyon üzerinde olumlu bir etki yapar ve oksidatif stresi azaltır. Farelerde deneysel otoimmün ensefalomiyelitte (EAE) NAS ve melatoninin klinik skorları ve olgun oligodendrosit kaybını, demiyelinizasyonu ve akson hasarını azalttığı gösterilmiştir.
Literatür verileri, 5-HT’nin hem sentezinin hem de metabolizmasının MS hastalarında bozulduğunu göstermektedir. MS hastalarının CSF’sinde düşük 5-HIAA seviyesi bulunmuştur. Ayrıca, Markianos ve ark., RRMS hastalarında 5-HIAA CSF seviyesi ile engellilik ölçeği puanları arasında negatif bir korelasyon sundu: genişletilmiş engellilik durumu ölçeği (EDSS) ve multipl skleroz şiddet ölçeği (MSSS). İlginç olan, 5-SIAA seviyesi ile MSSS arasındaki negatif korelasyon EDSS’den daha güçlüydü. MSSS, sadece EDSS olarak engellilik durumunu değil, aynı zamanda hastalık süresini de puanlar. Markianos vd. ayrıca 5-HT cirosunun, sakatlığın kendisinden çok sakatlığın birikim oranından daha fazla etkilendiğini öne sürmektedir. Azalmış serotonerjik aktivite aksonal kayba neden olabilir. Bu nedenle, 5-SIAA’nın RRMS’de şiddet ve sürenin bir biyobelirteci olarak düşünülebileceği görülmektedir.
Serotonerjik sistemin de MS’te tedavi için bir hedef olabileceğine inanılmaktadır. SSRI’ların bir temsili olan fluoksetinin, RRMS’li depresyona sahip olmayan hastaların manyetik rezonans görüntülemesinde (MRI) yeni güçlendirici lezyonların oluşumunu azalttığı gösterilmiştir. Bu, astrosit-cAMP seviyelerinin yükselmesinin nedenini açıklar. Hücre içi cAMP seviyelerinin yüksek seviyeleri, astrositlerde MHC sınıf II’nin interferon-gama indüksiyonunu inhibe eder. Normalde, MS’deki astrositler üzerinde eksprese edilen MHC sınıf II, antijen sunan hücreler gibi davranır ve inflamasyonda yer alır. Dahası, fluoksetin ayrıca akut EAE’de hastalığın remisyonunu da destekler. Dahası, SSRI’ye ait essitalopram, MS’li kadınlarda strese bağlı nüks riskini azaltmıştır. Fluoksetin ve belki de diğer SSRI’ları içeren bu çalışmalar MS’te aday ilaçlar olarak analiz edilebilir.
5-HT aktivitesinin değişmesi, yalnızca MS semptomlarıyla değil, aynı zamanda bu hastalardaki zihinsel değişikliklerle de bağlantılıdır. Örneğin, trombosit 5-HT’nin düşük konsantrasyonu, MS’deki yorgunluk semptomları ile ilişkili olabilir. Diğer çalışmalar, 5-HT ve NE geri alım inhibitörü olan SSRI’lar ve duloksetinin MS’de depresyon tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir. MS’deki depresyon, 5-HT ve melatonin sentezinin azalmasına bağlı olarak diğerleri arasında açıklanmaktadır.
Birçok çalışma, trombosit 5-HT’nin beyin 5-HT seviyesini tahmin etmek için kullanılabileceğini öne sürdü. Trombosit 5-HT’nin BOS’ta 5-HT seviyesi ile güçlü bir korelasyon gösterdiği bulunmuştur. Trombositler ve serotonerjik nöronlardaki serotonerjik mekanizmalarda birçok benzerlik vardır. Plazmadan trombositlere 5-HT alımı, nöronal 5-HT alımına benzerdir. SERT’in 5-HT’yi membrandan taşıdığı bilinmektedir. Bu taşıyıcı, trombositler ve nöronlardaki aynı tek kopya gen tarafından kodlanır. Trombositler ve nöronlardaki 5-HT alımı, aynı ilaçlar, trisiklik antidepresanlar ve nöroleptikler tarafından inhibe edilir. Ayrıca 5-HT, hem trombositlerde hem de nöronlarda sinaptik veziküllerde yoğun granüllerde depolanır. Dahası, her iki hücre türü de MAO-A’dan daha fazla miktarda MAO-B içerir.
Bu gerçek, MAO-B tarafından metabolize edilmeyen 5-HT’yi depolamalarına izin verir. Bu benzerlikler trombositleri serotonerjik nöron modelleri olarak görmeyi haklı çıkarır. Dahası, kandaki 5-HT, serotonerjik sistemdeki önemli işlevlerinin altını çizen esas olarak trombositlerde yoğunlaşır. Trombositlerdeki 5-HT seviyesi, plazmadakinden 24.000 kat daha yüksektir ve trombosit 5-HT, dolaşımdaki toplam miktarının% 98’ini oluşturur.
Plazma 5-HT’nin SERT ile trombositlere taşındığından bahsedildiği gibi. SERT, Na + / Cl’ye bağımlı çözünen taşıyıcı 6 (SLC6) ailesinin bir üyesidir. Trombositlerde, 5-HT, veziküler monoamin taşıyıcısı (VMAT) tarafından yoğun veziküllerde birikebilir veya MAO tarafından parçalanabilir. Taşıma mekanizmaları tanınmasına rağmen, 5-HT plazma seviyesi, SERT ve trombositler arasındaki ilişkiler hala tam olarak anlaşılamamıştır. SERT’in dopamin taşıyıcısı (DAT) ile rekabet ettiği bulunmuştur. Dahası, 5-HT plazma düzeyiyle ilişkili SERT ekspresyonu karmaşık ve bifazik görünmektedir. Bu gerçekler trombositlerde SERT’nin düzenlenmesinde önemli bir rol oynayabilir.
Nöronlar ve trombositler arasındaki benzerlikler, esas olarak karmaşık taşıma düzenlemesi ve trombositlerde 5-HT sentezinin olmamasıdır. Buna rağmen, ALS ve MS gibi birçok nörolojik hastalık çalışmasında beyin 5-HT’yi tahmin etmek için kullanılabilir. Bu çalışmalar daha fazla tartışılacaktır.
Amyotrofik Lateral Skleroz ve Serotonin Seviyesi
ALS, üst ve alt motor nöronları etkileyen nörodejeneratif bir hastalıktır. Motor nöron dejenerasyonunun etiyolojisi ve patogenezi hala açıklanamamıştır. ALS’de motor nöron işlevlerinin çoğu, özellikle motor nöron uyarılabilirliği ve sinaptik glutamat salınımı değişmiştir. Bir glutamat eylem modülatörü olan riluzole ile tedavinin hayal kırıklığı yaratan sonuçları nedeniyle, yeni mekanizmalar araştırılmaktadır. 5-HT sistem değişiklikleri de ALS patogenezinde rol oynayabilir. Bu sistemin değişiklikleri 5-HT sentezini ve salınmasını etkiler. Serotonerjik sistemdeki bazı değişikliklerin ALS’de klinik laboratuvar testlerinde kullanılabileceğini öne süren raporlar vardır.
5-HT’nin ALS ilerlemesindeki rolü birçok mekanizma ile ilişkili olabilir. 5-HT, zayıf girdileri – elektriksel uyarıları veya glutamat gibi uyarıcı nörotransmiterleri güçlendirerek motor nöron aktivitesini kolaylaştırır. ALS 5-HT nöronlarında dejenere olduğu gibi, motor nöronun uyarılması için gereken glutamat miktarı artar. Bu, patolojik glutamat aşırı ekspresyonuna ve nörotoksisiteye yol açar. Ayrıca beyinde 5-HT, glutamat nörotoksisitesini inhibe eden melatoninin bir öncüsü olarak glutamaterjik sistemi inhibe eder. El Oussini vd. ayrıca 5-HT2B reseptörünün, hastalıkta nörodejenerasyona eşlik eden CNS’deki mononükleer fagositlerin dejenerasyonunu sınırladığını da belirtmişlerdir.
ALS’deki serotonerjik sistem bozuklukları, 5-HT öncüsü, Trp. Monaco vd., ALS hastalarında CSF ve plazma Trp seviyesinin azaldığını gösterdi. Dahası, beyne alım için Trp ile rekabet eden plazma lösin ve valin seviyeleri, daha fazla nötr amino asit alımının bir sonucu olarak ALS hastalarında artmıştır. Ancak oranı sadece ALS’li hastalarda değil, MS gibi diğer bazı nörolojik hastalıkları olan hastalarda da artmıştır. Çalışmanın yazarları, farklı düzeylerinin muhtemelen bu hastalıkları ayırt etmek için kullanılabileceğini öne sürüyor.
5-HT seviyesinin kendisi de bir prognostik değere sahip olabilir. Dupuis vd., platelet 5-HT seviyesinin, kontrollere kıyasla ALS’de sadece önemli ölçüde azalmadığını, aynı zamanda ALS’de sağkalımı da öngördüğünü göstermiştir. Çalışmada hastalık tanısı konan hastalarda 5-HT düzeyi tek bir zaman noktasında ölçüldü. Yazarlar, trombosit ve plazma konjuge olmayan 5-HT konsantrasyonları arasındaki farkı hesapladı. Trombosit 5-HT seviyesi, bulbar başlangıçlı hastalarda daha düşüktü, bu da görüntüleme çalışmalarında daha az 5-HT1A reseptör bağlanmasına karşılık geliyor. Dahası, tüm ALS hastalarında trombosit 5-HT seviyesi, test zamanından ölüme kadar hayatta kalma oranına karşılık geldi. Bu, hastalığın ilerlemesinde 5-HT değişikliklerinin bazı rolleriyle ilişkili olabilir. 
Daha önce bahsedildiği gibi, serotonerjik reseptörler ayrıca önemli bir nöroprotektif rol oynayabilir ve ALS’de ekspresyonu değişebilir. El Oussini ve ark., 5-HT2B reseptörünün, mononükleer fagositlerle ilişkili bazı mekanizmalarla ALS’deki ilerlemeyi sınırlayabileceğini göstermiştir. Öte yandan, 5-HT2B reseptörlerini kodlayan 5HT2B geninin testi, bir hayatta kalma öngörücüsü olarak bir miktar değere sahip olabilir. Üsteli, aynı çalışmada, tek nükleotid polimorfizm Cı aleli taşıyan hastalarda (SNP) rs10199752 5HT2B’ye5-HT2B reseptörünü kodlayan gen, daha yaygın A aleli taşıyan hastalara göre daha uzun bir hayatta kalma süresine sahipti. Buna aynı zamanda azalan mononükleer fagosit dejenerasyonu ve omurilikte artan 5-HT2B mRNA konsantrasyonları eşlik etmiştir.
Bununla birlikte, görüntüleme çalışmaları aynı zamanda beyin raphe’deki 5-HT1A reseptör konsantrasyonunun ve ALS’deki korteksin azaldığını, bulbar ALS başlangıcı olan hastalarda daha da azaldığını göstermiştir. Çalışmalar ayrıca 5-HIAA konsantrasyonunda değişiklikler olduğunu gösterdi. Bu, ALS’deki 5-HT metabolizması değişikliklerinin kanıtı olarak değerlendirilebilir. Ölüm sonrası ALS hastalarının çalışmalar omurilik ve beyin dokusunda 5-HIAA ve 5-HT seviyeleri azalma gözlendi. Değişiklikler özellikle omuriliğin servikal ve torasik seviyesinde bulundu. Tek bir çalışma, ALS hastalarının servikal omurgasında 5-HIAA konsantrasyonlarının kontrollere kıyasla 5-HT düzeyinde hiçbir fark olmaksızın daha düşük olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, daha düşük 5-HIAA konsantrasyonu, zayıf 5-HT metabolizmasıyla hala bağlantılı olabilir.
Kaynakça:
https://www.cureus.com/articles/42094-multiple-sclerosis-and-serotonin-potential-therapeutic-applications
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6052430/
https://jnnp.bmj.com/content/76/4/469
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu