Bilgiustam
Türkiye'nin Bilgi Sitesi

Nörodejeneratif Hastalıklarda Proteinlerin Yanlış Kullanımı

0 19

Nörodejeneratif hastalıkların önlenmesi ve tedavisinin anahtarı, nöronal hücre ölümünü tetikleyen mekanizmaların anlaşılmasıdır. Özellikle, farklı nedenlere, genetik mutasyonlara, farklı nöronal ölüm paternlerine sahip farklı nörodejeneratif hastalıklar, genellikle ER stresi, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, proteazom ve protein agregasyonunun bozulması gibi bir dizi ortak özellik göstermektedir. Bu değişiklikler genellikle birbiriyle ilişkilidir ve normal nöronal fonksiyonun bozulmasına neden olmaktadır ve sonunda hücre ölümüne yol açmaktadır.
Bu durum hastalığın resmini, nöronların kendilerini bu zararlı, hastalıkla ilgili değişikliklerden korumak için hayatta kalma yanlısı tepkiler vermesiyle daha da karmaşıklaşmaktadır. Bu nedenle, ölümlerinin son aşamalarındaki nöronlar genellikle ölüm yanlısı faktörler ve hayatta kalma yanlısı tepkiler arasındaki bir mücadeleyi yansıtan karmaşık bir tablo sergilemektedir.
Hücrelerde protein homeostazı, protein sentezi ile protein yıkımı arasındaki dengedir. Bu dengenin bozulması aşırı veya yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi ve birikmesi sorunlarına yol açmaktadır. AD, PD ve HD dahil olmak üzere birçok nörodejeneratif hastalık, yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi ile karakterizedir. Proteinlerin yanlış katlanması ve agregasyonu, sentez katlama makinelerinin bozulması, yanlış katlanmaya veya agrega oluşturma eğilimine neden olan protein dizisindeki mutasyonlardan dolayı sentez sırasındaki sorunların bir sonucu olabilmektedir. Proteinler ayrıca yaşam döngüleri boyunca bir noktada ortaya çıkabilmektedir, düzgün katlanamayan veya birikme eğilimi göstermeyen proteinler üreten anormal bir bölünmeye maruz kalabilmektedirler. Benzer şekilde, proteazlar gibi proteinlerdeki mutasyonlar, daha fazla işlenemeyen proteinlerin uygunsuz birikmesine neden olabilmektedir. Ek olarak, proteazom bozukluğu, bir hücrenin yanlış katlanmış proteinleri verimli bir şekilde parçalayamadığını ve böylece sorunu birleştirebilmesini sağlayabilmektedir.

Retikulum Stresine Bağlı Hücre Ölümü

ER, salgılanan, zarbound ve bazı organel hedefli proteinlerin sentez ve katlanma yeridir. Aynı zamanda hücre içi Ca2 + için büyük bir mağaza görevi görmektedir . ER’nin protein katlama kapasitesi, hücresel ATP seviyeleri, Ca2 + seviyeleri ve hücrenin redoks durumundaki değişikliklere karşı oldukça duyarlıdır, bu da hepsi ER olarak adlandırılan bir durum olan katlanmamış proteinlerin birikmesine neden olmaktadır. Yanıt veren hücreler katlanmamış protein yanıtını (UPR) monte ederler.
Memeli hücrelerinde, bu, proteinlerin birikmesini azaltmak için genel protein sentezinin durdurulması, sistemde bulunan proteinlerin katlanmasına yardımcı olmak için Grp78 ve Grp94 şaperon proteinlerinin indüksiyonu ve proteinlerin uzaklaştırılması için ER ile ilişkili bozulmaya yol açan üç yönlü bir koruyucu stratejidir. ER tarafından yeniden katılamaz. Bu uyumlu hücresel tepkiye üç ER zar ötesi reseptör aracılık etmektedir: pankreatik ER kinaz (PERK), aktive edici transkripsiyon faktörü-6 (ATF6) ve inositol gerektiren enzim 1 (I re 1). Dinlenme hücrelerinde, üç ER stres reseptörünün tümü, ER şaperonu Grp78 ile birleşmeleri yoluyla aktif olmayan bir durumda tutulmaktadır. Katlanmamış proteinlerin birikiminde Grp78, üç reseptörden ayrılmaktadır, bu da aktivasyonlarına yol açmaktadır ve UPR’yi tetiklemektedir.
UPR aktivasyonu temel olarak hücre tarafından koruyucu bir yanıt olsa da, stres çözülmezse, UPR’nin uzun süreli aktivasyonu hücre ölümünü tetikleyebilmektedir. Aslında, son yıllarda, ER stresi ER’de bulunan başlatıcı kaspaz-12’nin doğrudan aktivasyonuna yol açan üçüncü bir apoptoz yolu önerilmiştir. Bununla birlikte, tam uzunlukta kaspaz-12 insanların çoğunda ifade edilmediğinden ve birçok rapor, ER stresine bağlı apoptoz için mitokondriyal sitokrom c salınımının, apoptozom oluşumunun ve kaspaz-9 aktivasyonunun gerekli olduğunu gösterdiğinden, muhtemelen bu ölüm Wathe iç yolunda gerçekleşmektedir. UPR sinyalizasyonunun hayatta kalma yanlısı yaşamdan ölüm yanlısı duruma nasıl geçtiği ile ilgili ayrıntılar belirsizdir ve buda gözden geçirilen çok fazla araştırmanın konusudur. ER stresine bağlı apoptoz için transkripsiyon faktörünün (CHOP) indüksiyonu gerektiği gösterilmiştir. Son zamanlarda, kalıcı ER stresi ile IRE1 aktivitesinin zayıflatılması potansiyel bir anahtar olarak tanımlanmıştır.
ER stresi, UPR belirteçlerinin yukarı regüle edildiği görülen birkaç farklı kronik nörodejeneratif bozukluğun patogeneziyle bağlantılıdır. Örneğin, UPR aktivasyonunun belirteçleri (fosforile PERK ve Grp78) AD beyinlerinde artmaktadır ve bu değişiklikler normal görünen nöronlarda görülmüştür, bu da AD nörojenerasyonunda UPR için bir rol olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, presenilin-1 ve -2 ER’de bulunmaktadır, AD mutasyonlarının ER stres yanıtını bozduğu ve stres kaynaklı apoptoza karşı savunmasızlığı arttırdığı görülmektedir. Presenilin-1 mutasyonlarının ER Ca depolarını deregüle edebileceği de öne sürülmüştür.
PH olgularının substantia nigra’sında nöromelanin içeren dopaminerjik nöronlarda fosforilize PERK ve fosforile elF2a için immünoreaktivite de saptanmıştır. Fosfo-PERK immünoreaktivitesi, dopaminerjik nöronlarda artmış a-sinüklein immünoreaktivitesi ile renklendirilmiştir. İki PD mimetik bileşiği, 6-hidroksidopamin ve MPP + kullanan in vitro modeller, dopaminerjik nöronlarda ER stresi tetiklemektedir. Ayrıca PERK nakavt farelerinden alınan nöronal kültürler, 6-hidroksi-dopamine karşı artan bir duyarlılık gösterirken, CHOP’ta sıfır mutasyon, 6-hidroksidopamine bağlı apoptozda bir azalmaya neden olmaktadır. Ancak, CHOP’un güçlü ekspresyonuna rağmen, kronik MPTP modelinde koruma gözlenmemiştir. HD gibi trinükleotid tekrarlama bozukluklarında, poligluta-mayının hücre içi birikimi, protein yıkımını inhibe ederek ER stresini tetiklemektedir ve N-terminal mutantı avcılığı ile nöronal hücre ölümünün indüklenmesi ile bağlantılıdır. ER stresi aynı zamanda CHOP’nin yukarı regülasyonu ile iskemi sırasında nöronal hücre ölümünde bir faktördür.

Protein Yıkımı: Ubikitin-Proteazom Sistemi ve Otofaji

Yanlış katlı ya da istenmeyen proteinleri hücre içinde parçalanmaktadır. Ubikuitin-proteazom sistemi (UPS), hücre içi proteinlerin çoğunluğu için ana bozunma yoludur. ER ile ilişkili degradasyon, proteinleri degradasyon için UPS’e beslediğinden, bu sistem ER stres tepkilerine bağlıdır. İkincisi, otofaji lizozomal degradasyon yoluyla istenmeyen veya hasarlı organelleri ortadan kaldırmak için hücre tarafından ve proteinlerin degradasyonu için de kullanılmaktadır.

Ubikitin-Proteazom Sistemi

UPS, ubikitinin hedef substratlara konjügasyonunu ve ardından etiketli proteinin 26S proteazom sistemi tarafından imha edilmesini içermektedir. Ubikuitinin proteinlere konjügasyonu bir dizi enzim reaksiyonunu içermektedir. Ubikitin aktive edici enzim E1, yüksek enerjili bir ara ürün E1-ubikitin üretmektedir. Daha sonra E2 enzimleri, ubikitini E1’den, aktif ubikitini bağladığı belirli substratlara bağlı olan E3 ligazına aktarmaktadır. Hücreler genellikle sadece bir E1, birkaç E2 ve birçok E3 içermektedir, bunların ikincisi az sayıda alt tabakaya özgüdür. Etiketlenmiş proteinler daha sonra fıçı şekilli, multiprotein, proteolitik bir kompleks olan proteazom tarafından peptitlere ayrıştırılmaktadır.
UPS’deki değişiklikler birkaç nöro-dejeneratif hastalığa bağlanmıştır. Proteazom inhibisyonu, ubikitine proteinlerin hücre içi birikmesine yol açmaktadır ve hücre ölümüne neden olmaktadır. Ubikuitin konjügatlarının birikimi sıklıkla AD’nin nörofibril-lary düğümlerini, PD’deki Lewy cisimlerini ve HD’deki nükleer kapanımları içeren protein agregatlarında bulunmaktadır. Ubikitin konjugatlarının birikmesinin, UPS tarafından imha için etiketlenmiş hasarlı/anormal proteinleri çıkarma girişimlerini yansıtması muhtemeldir. Bu, UPS’nin arızalanması, aşırı yüklenmesi veya spesifik protein substratlarındaki yapısal değişikliklerden dolayı bozulmalarını durdurabilmektedir.
AD’de proteazom aktivitesi bozulmuştur. Bazı AD hastalarının beyninde, C terminalinde fazladan 20 amino asit içeren mutasyona uğramış bir ubikitin gözlenmiştir. Bu mutasyona uğramış ubikitin, sökülemeyen ve bağlandıkları proteinlerin proteazomal degradasyonunu güçlü bir şekilde önleyemeyen poliubikitin zincirleri oluşturmaktadır. UPS bozukluğu PD’de de rol oynayabilmektedir. PD ile ilişkili gen parkin, belirli sayıda protein substratına ubikitin zincirlerinin eklenmesine katılan bir E3 ligazdır. Ligaz fonksiyon kaybı ve hedef proteinlerin bozulmasında azalma ile erken başlangıçlı PD’de sıklıkla mutasyona uğramaktadır. Parkinin bir hedefi Pael-R’dir (Parkin ile ilişkili endotelin reseptörü benzeri reseptör) ve parkin fonksiyonunun kaybı Pael-R, ER stresi ve nöronal hücre ölümünün birikmesine neden olmaktadır. Tersine, parkinin aşırı ekspresyonu, ER stresine bağlı hücre ölümünü baskılamaktadır.
Parkin, selektif savunmasızlıklarının bir kısmını açıklayabilen mezensefalik dopaminerjik nöronlar içinde bolca eksprese edilmektedir. PD içinde başka bir mutasyona uğramış gen, UCH-L1 başlangıçta bir deubikuit edici enzim olarak nitelendirilmiştir. Bununla birlikte, aynı zamanda bir ubikitin ligaz ve bir mono-ubikitin stabilizatörüdür. UPS fonksiyonuna bağlı genlerde bu mutasyonların keşfedilmesi, bazı PD mutasyonlarının toksik olabilen substratların anormal birikmesine neden olduğu hipotezine yol açmıştır. Ek olarak, a-sinükleinin proteazom yoluyla bozunduğunu bildiren PD’nin altında yatan a-sinükleinin UPS aracılı bozunmasındaki anormalliklerin ortaya çıkmasına neden olmuştur. Proteazom inhibitörlerinin sistemik uygulaması PD’de bulunanlara benzer patolojik özellikler üretmektedir. Ancak, bazı gruplar bu sonuçları üretememiştir. HD’de poliglutamin hücre içi birikimi protein yıkımını engellemektedir ve N-terminal mutant avcılık tarafından nöronal hücre ölümünün indüklenmesi ile bağlantılıdır.

Otofaji

Otofaji, proteazomun dar gözeneğinden geçemeyecek kadar büyük olan organellerin ve protein komplekslerinin hücre içi bozulmasına aracılık etmektedir. Normalde, moleküler yapı bloklarının sağlanması yoluyla hücre sağkalımını teşvik ettiği besin ve büyüme faktörü yoksunluğu ile ilişkilidir. Bununla birlikte, nörodejeneratif hastalıklarda bulunan protein agregatlarının varlığı ile de indüklenebilmektedir. Memeli hücrelerinde üç tip otofaji tanımlanmıştır: macroau-tophagy, microautophagy ve chaperone aracılı otofaji (CMA). Hepsi lizozomu ortak bir son nokta olarak paylaşır, ancak hedeflenen substratlar, bunların düzenlenmesi ve tercihen aktive edildikleri koşullar bakımından farklılık göstermektedir. Makro-otofajide, hücre içi bileşenler, daha sonra içerikleri bozmak için lizozomlarla kaynaşan bir otofajik vakuol, otofagosom oluşturmak üzere sınırlayıcı bir zar tarafından sekestre edilmektedir. Mikroatofajide, substratlar lizozomal membranın invajinasyonu ile doğrudan içselleştirilmektedir. CMA, proteinleri lizozomlara dönüştüren ısı şoku kognat proteini HSC70 tarafından tanınan bir KFERQ veya benzeri motifi içeren seçici substrat proteinlerinin parçalanması için uzmanlaşmıştır.
Otofaji, farklı nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, bu fenomenin artmış otofajik aktivitenin mi yoksa otofagogların lizozomlarla kaynaşmasının azalmasının mı olduğu belirsizdir. Otofajik vakuollerde-amiloid oluşumunun meydana gelebileceği bildirilmiştir ve Otofaji de PD ile bağlantılıdır. a-Sinüklein hem CMA hem de proteazom tarafından bozunmaktadır. Patojenik a-sinüklein mutasyonları, bu mutantların toksik fonksiyon kazancının altında yatan a-sinükleinin ve diğer substratların CMA aracılı bozunmasını bloke etmektedir. HD’de artmış otofagosomlar görülmektedir, avcılık fragmanlarının otofaji ile işlenmesiyle bağlantılı olabilmektedir. Otofajik nöron ölümü yenidoğan beyin iskemisinde rol oynayabilmektedir.
Nörodejeneratif bozukluklarda nöronlarda otofagosomların varlığı, nöronal hücre ölümüne katkıda bulunup bulunmadıkları veya buna karşı koruma sağladıkları hakkında soruları gündeme getirmiştir. Ortaya çıkan kanıtlar, otofajinin indüklenmesinin nöro-koruyucu bir yanıt olduğu ve aşırı otofajiden ziyade yetersiz veya kusurlu otofajinin, bu bozuklukların çoğunda nöronal hücre ölümünü teşvik ettiği görüşünü desteklemektedir. Enerji için hücre içi substratları katabolize ederek hasarlı mitokondriyi ve apoptozu tetikleyen diğer faktörleri kaldırarak otofajinin sitoprotektif rolü açıktır. Otofaji aynı zamanda yanlış katlanmış veya anormal proteinlerin degradasyon için lizozomlara gönderilmelerine neden olan otofagosomlar içinde sekestrasyon yoluyla toksik etkilerini önlemektedir. Bu, nörodejeneratif hastalıklarda gözlenen artmış otofajinin yanlış katlanmış ve birikmiş proteinlerin seviyesindeki bir artışa veya her ikisi de yaşlanma ile ilişkili artan sayıda hasarlı mitokondriye bağlı olabileceğini düşündürmektedir.
UPS ve otofajinin paralel çalıştığı düşünülmesine rağmen, son araştırmalar ikisi arasında işlevsel bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. Örneğin, proteazom inhibisyonu otofajiyi aktive etmektedir ve otofajinin baskılanması poliubikitinlenmiş protein agregatlarına neden olmaktadır. Proteazom inhibisyonuna bağlı toksisite otofaji indüksiyonu ile kurtarılabilmektedir. Açık yorum, otofaji upregülasyonunun, UPS bozulduğunda protein yıkımı için alternatif bir yol sağlamasıdır. Bununla birlikte, mitokondriyi hücre otofaji indüksiyonundan çıkararak, mitokondriyal yolağın aracılık ettiği sonraki apoptotik uyaranlara karşı hücresel duyarlılığı azaltması da mümkündür.

Protein Agregasyonu

Yanlış katlanan ve kaçıştan kaçan proteinler kümelenmeye eğilimli olabilmektedir. Bunun nedeni, yanlış katlanmış proteinlerin genellikle normalde proteinin iç kısmında korunacak hidrofobik yüzeyleri ortaya çıkarmasıdır. Bu, anormal protein-protein etkileşimlerine ve hücre içi kapanımların oluşumuna yol açmaktadır. Hücre içi kapanımların oluşumu, hücrede yüksek konsantrasyonlarda protein birikmesinden veya anormal protein katlanmasından kaynaklanabilmektedir.
[protein3]Birçok nörodejeneratif hastalık, AD’de bulunan hücre dışı amiloid plaklar ve hücre içi nörofibriler düğümler, HD’de bulunan PD nükleer kapanımlarının çoğunda bulunan Lewy cisimcikleri gibi toplanmış protein birikimlerinin varlığı ile karakterize edilmektedir. Protein agregatları genellikle yüksek seviyelerde ubikitin ve ayrıca katlanmış proteinler içermektedir. AD’nin en çarpıcı iki patolojik özelliği, amy-amiloid plakların toplanmış hücre dışı birikintileri ve hiperfosforillenmiş tau proteinlerinin hücre içi nörofibriler düğümleridir. Bunların her ikisine de, yüksek oranda çözünür proteinlerin yanlış katlanması ve çözülmemesi, lifsiz polimerlere dönüşmesi neden olmaktadır. Ailesel AD’nin belirli formlarındaki amiloid öncü proteinindeki mutasyonlar, 7-sekretaz kompleksi tarafından anormal bölünmesine yol açar, bu da kümelenmeye eğilimli olan ve hücre dışı amiloid plaklarının oluşumuna yol açan p-amiloid42’nin üretilmesine yol açmaktadır. p-amiloid42’nin kültürdeki nöronlarda apoptozu indüklediği ve oksidatif strese neden olduğu gösterilmiştir. PD’de sinüklein Lewy cisimciklerinin önemli bir bileşeni olarak kabul edilmektedir. Proteinin mutant formlarında artan protein agregatları oluşturma eğilimi vardır.
Protein agregatlarının birikmesinin bir şekilde nörodejenerasyonla bağlantılı olması muhtemeldir. Bununla birlikte, agregat oluşumu ile hücre ölümü arasında doğrudan bir bağlantı gösterilmemiştir. Protein agregatları nöronların normal işleyişini bozabilmektedir ve bu stres hücre ölümünün başlamasına neden olabilmektedir. Örneğin, protein toplanması UPS bozulmasına neden olabilmektedir. Mutant proteinin hücresel agregatlara birikmesinin, muhtemelen söz konusu proteinin doğasına ve fonksiyonuna bağlı olarak nöroprotektif olabileceği de önerilmiştir. Bu senaryoda, hücre içi protein birikintileri ancak hücreler içinde belirli bir seviyeye ulaştıktan sonra zararlı olmaktadır.

Nörodejeneratif Hastalıklarda Sağkalım Yanlısı Tedaviler

Nörodejeneratif hastalıklarda protein kullanım bozukluğunu nöron kaybı ile ilişkilendiren büyük bir kanıt vardır. Model sistemleri, nöronal hücre ölümünün aşırı ER stresi, UPS’nin inhibisyonu, otofajinin inhibisyonu veya aşırı otofajinin akut olarak tetiklenebileceğini açıkça göstermektedir. Birçok nörodejeneratif hastalığın uzun süreli doğası, nöronların işlev ve canlılıkta ciddi bozulma olmadan kendilerini belirli bir hasardan koruyabildiğini göstermektedir. Bu, bireysel bir nöronun yaşamının veya ölümünün, hücrenin bununla etkili ve güvenli bir şekilde başa çıkma kapasitesine karşı dengeli biriken yanlış katlanmış veya toplanmış proteinlerin genel yüküne bağlı olduğunu göstermektedir.
Protein bozunma sistemleri, UPS ve otofajinin aktivitesini modüle etmeyi amaçlayan terapötik yaklaşımlar bu nedenle nörodejeneratif hastalıkla özellikle ilgilidir. Ancak UPS’in sinaptik aktivite ve nöronal plastisitede rolleri olduğundan, pro-teasome modüle edici ilaçların sinir sisteminde zararlı etkileri olabilmektedir. Rapamisin gibi makroautofajiyi aktive eden ilaçların agregat eğilimli poliglutamin mutant proteinleri ve mutant a-sinüklein klerensini arttırdığı gösterilmiştir. Aslında, transgenik bir HD fare modelinde, otofajiyi arttırıcı ilaçlar agregat oluşumunu azaltmaktadır ve HD ile ilişkili davranışsal görevleri iyileştirmektedir. Dolayısıyla, bu ilaç sınıfı, protein agregatlarının bozunmasını teşvik etmek ve böylece gelişmiş nöronal fonksiyona izin vermek için özellikle yararlı olabilmektedir.
Nöronlar çeşitli streslere karşı koruyucu tepkiler vermektedirler. Yeniden katlanmaya yardımcı olmak için yanlış katlanmış proteinlerin varlığında ısı şoku proteinleri (Hsps) gibi şaperon proteinlerinde artışlar gözlenmektedir. Bazı nörodejeneratif hastalıklarda Hsps ekspresyonunun arttığına dair kanıt vardır. Örneğin fokal serebral iskemi, birkaç Hsps sınıfının ve karşılık gelen mRNA’larının seviyelerini arttırmaktadır. Özellikle, Hsps’in indüklenebilirliği yaşlanma ile azalmaktadır, bu da yaşlı nöronların kendilerini protein yanlış katlanması, agregasyon ve oksidatif stres gibi streslerden tam olarak koruyamamasına katkıda bulunabilmektedir. bu HSPler hayatta kalmasını teşvik yoluyla çeşitli mekanizmalarla olmaktadır. Yanlış katlanmış proteinlerin yeniden katlanmasına ve bozulmasına yardımcı almaktadırlar. Hsp27 ve Hsp70, apoptozu, pro-apoptotik faktörlerin mitokondriden salınmasını önleme ve apoptozomun temel bileşenleri ile etkileşime girme yetenekleri yoluyla düzenleyebilmektedir. Küçük Hsps, Hsp27 ve ap-kristalin ayrıca hücre içi redoks potansiyelini modüle edebilmektedir ve hücre iskeleti bütünlüğünü korumaya yardımcı olabilmektedir. Hsps çeşitli nörodejeneratif hastalıkların modellerinde hayatta kalmayı teşvik edebilmektedir ve Hsps, PD modellerinde nöronal hücre ölümünü azaltmaktadır. Isı şoku (indüklenebilir Hsp27 ve Hsp70’in yüksek ekspresyonuna yol açar) PD’nin in vitro modellerinde koruyucudur Hsp27’nin kendisi in vitro olarak 6-hidroksidopamin kaynaklı apoptoza karşı koruyucudır. Hsp27, ancak Hsp70, nöronal hücrelerde a-sinüklein kaynaklı hücre ölümüne karşı koruyucudur. Viral vektörle iletilen Hsp70, in vivo bir PD modelinde MPTP toksisitesine karşı koruyucudur. Hsp27 ayrıca poliglutamin toksisitesine karşı korur ve avcılığın neden olduğu reaktif oksijen türlerinin artışını bastırmaktadır, Hsp70 avcılığın endozom -lizozomal lokalizasyonunu değiştirebilmektedir. Hsp70 aşırı ekspresyonu, serebral iskemi modelinde nöroprotektiftir.
Günümüzde, nörodejeneratif hastalıklar için mevcut tedaviler sadece semptomları tedavi etmektedirler, ancak hastalığın nedenini tedavi edememektedirler. Bu hastalıkların nedenini daha açık bir şekilde anlaşıldığında, semptomatik ve erken aşamalarda teşhis yeteneğini geliştirildiğinde, altta yatan nörodejenerasyonu yavaşlatan veya durduran terapiler geliştirebilmek mümkündür. Terapötik bir bakış açısından, kaspaz inhibitörleri gibi apoptoz inhibitörlerinin kullanımı nörodejenerasyonu önleyememiştir.
Muhtemelen, bu geç aşama katılımcıların inhibisyonunun etkili olması için hasar çok ileri ilerlemiştir ve hücre, örneğin nekroz gibi ölmek için başka bir yol aranmaktadır. Örneğin, PD’de apoptoz inhibitörleri ile yakın zamanda meydana gelen klinik başarısızlıklar nörodejeneratif hastalıklar için ilaç keşfiyle ilgili düşüncede bir değişime duyulan ihtiyacın altını çizmektedir. Hücre ölümünün nedenlerini hedeflemek, etkili terapiler üretmede bir sonraki büyük zorluktur ve bu bağlamda, şaperonları veya protein yıkımını arttırıcı ilaçları içeren stratejiler değerli bir çaba gösterebilmektedir.

Kaynakça:
https://healthcare-in-europe.com/en/news/the-role-of-misfolded-proteins-in-neurodegenerative-diseases.html
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4783923/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6063327/

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.