Parkinson Hastalığına Neden Olan Moleküler Mekanizmalar

Parkinson hastalığı, 65 yaşın üzerindeki kişilerin yaklaşık %2-3’ünü etkileyen en yaygın ikinci nörodejeneratif hastalıktır. Bu hastalıkta, beyinde orta beyin kısmında substantia nigra adı verilen bölge etkilenir. Bu bölgede, dopamin adlı nörotransmitteri sentezleyen nöronlar bulunur.

Parkinson hastalığında subtantia nigradaki nöronlar, alfa sinüklein birikimi sonucunda öldüğü için dopamin eksikliği ortaya çıkar. Alfa sinüklein birikiminin altında yatan mekanizma nedir? Şimdiye kadar yapılan çalışmaların sonuçlarına göre, bu durumdan sorumlu olan çok sayıda mekanizma olabilir.

Susbstantia nigradaki dopaminerjik nöronların kaybı ya da nöronlarda alfa sinükleinin birikimi tek başına Parkinson dışındaki sinir sistemi hastalıklarında da ortaya çıkar. Fakat bu iki durumun birlikte görülmesi, Parkinson hastalığına işarettir.Hastalığın erken evresinde dopamin sentezleyen nöronların kaybı, substantia nigra bölgesiyle sınırlıdır ama hastalığın sonuna kadar beynin diğer kısımlarına da yayılır. Birkaç farklı beyin bölgesinde, belli nöronların sitoplazmasında alfa sinükleinin anormal miktarda birikir.

Alfa sinükleinlerin agregat (çok sayıda molekülün birbirine bağlanıp çözünmeyen yapılar oluşturması) haline gelerek oluşturduğu büyük yapılar olan Lewy cisimcikleri, yüzyıl önce ilk defa keşfedildi. Histoloji yöntemlerinin gelişmesini takiben çeşitli şekillerde alfa sinüklein agregatları gözlemlendi. Lewy patolojisi başlangıçta, beyin sapı nöronlarında ve koklama duyusuna ait nöronlarda ortaya çıkar. Hastalığın ilerlemesiyle beynin limbik ve neokortikal bölgelerinde de görülmüştür. Alzheimer patolojisi olan hastalarda ise, alfa sinüklein paterni farklılık gösterir ve limbik beyin bölgesinde yoğunlaşır.

Parkinson’un kalıtsal formu tüm vakaların sadece %5-10’unda görülmesine rağmen, hastalıkla ilgili genler Parkinson’un nörolojisinin altında yatan mekanizmalara dair ipucu verir. Parkinson ile ilişkili bazı genlerin kodladığı proteinler, bir dizi moleküler yolak ile ilişkilidir. Bu yolak bozulduğunda Parkinson hastalığına benzer bir nöropatoloji oraya çıkar. Buna ek olarak yapılan çalışmalar, Parkinson hastalığında bu genlerden bazılarının etkilendiğini ortaya koyar. İlişkili yolakların örnekleri: alfa sinüklein dengesi, mitokondri fonksiyonu, oksidatif stres, kalsiyum dengesi, aksonal transport ve nöroinflamasyondur.

Alfa Sinüklein Dengesi

Nöronlar arasındaki alfa sinüklein agregatları tüm Parkinson hastalarında gözlemlendi. Alfa sinükleini kodlayan gen olan SNCA’daki nokta mutasyonları ve dizi eklenmeleri sonucu beyinde alfa sinüklein birikimi olur ve Parkinson’un kalıtsal formu oluşur. Uyarılmış pluripotent kök hücrelerden türevli nöron kültürü ve Parkinson hastalarının post-mortem beyin örnekleri ile yapılan bir çalışma SNCA geninde bulunan bir risk varyantının alfa sinüklein ekspresyonunu arttırdığını tespit etti.

140 amino asit (proteinlerin yapı taşı) uzunluğundaki alfa-sinüklein proteinin normal sinirsel işlevi tam olarak anlaşılamamıştır. Fakat sitozolde (hücre içi sıvı), muhtemelen mitokondri (hücrede ana görevi enerji üretimi olan organel) ve hücre çekirdeğinde ortaya çıkar. Sinapslar arası vesikül trafiğinde, mitokondri fonksiyonunda, hücreler arası trafikte ve potansiyel bir şaperon (proteinlerin düzgün katlanmasını sağlayan proteinler) olarak görev yapıyor olabilir. Patolojik süreç sırasında alfa sinüklein, nörotoksik etki göstermeye başlar. Örneğin; alfa sinüklein normal koşullarda suda çözünebilir bir molekül iken, monomer (tek bir molekül) halde diğer moleküllerle oligomerleri (aynı türden çok sayıda molekülün birbirine bağlanması) oluşturur daha sonra fibril halini alır ve çözünmeyen büyük protofibriller (Lewy cisimcikleri) halini alırlar. Alfa sinükleinin birikimini ve agregasyonunu tetikleyen faktörler çok çeşitli olabilir. Örneğin; molekülü kodlayan gendeki mutasyon sonucu alfa sinüklein gereğinden fazla üretilebilir ya da proteini katlayan gendeki mutasyon sonucu alfa sinüklein yanlış katlanmış şekilde beyinde birikebilir. Yaşlanmada, protein birikimine karşı görev yapan savunma mekanizmasının aktivitesindeki düşüş de, alfa-sinükleinin birikiminde önemli rol oynayabilir.

Alfa Sinükleinin Parçalanması

Bu molekülün hücrelere arası dengesi, ubikitin proteozom sistemi (hatalı proteinlere ubikitin adlı bir molekülü ekleyip onları parçalayan sistem) ve lizozomal otofaji sistemi (LAS) ile sağlanır. Oligomerik birikimleri temizlemek için, LAS ubikitin proteom sisteminden daha önemli görünür. LAS dahil, şaperon bağımlı otofaji ve makrootofaji sistemleri alfa sinüklein parçalanmasına aracılık eder. Şaperon bağımlı otofaji, lizozoma gidecek belirli proteinleri hedef alan spesifik şaperonları içerir. Her iki sistemin de baskılanması alfa sinüklein seviyesini arttırır. Bu da iki sistem arasında dengeleyici bir etkileşim olduğunun kanıtıdır. Ubikitin proteaz sisteminin ve LAS’ın parçası olmayan proteazlar (protein parçalayan enzimler) da hücreler arası alandaki alfa sinükleini parçalayabilir.

Bu parçalama sistemlerindeki bozulmanın alfa sinüklein birikimine yol açtığına dair kanıtlar vardır. Parkinson hastalığı için en büyük risk faktörü olan artan yaş, düşen LAS ve ubikitin proteozom sistem fonksiyonlarıyla ilişkilidir. Böylece normal yaşlanma süreci sırasında, dopamin sentezleyen nöronlarda alfa-sinüklein brikimi artar. Parkinson hastalarının substantia nigra kısmında ve deneysel modellerde, alfa sinüklein biriken nöronlarda lizozom enzimi seviyeleri düşer, şaperon aracılı otofaji azalır ve proteinler birikir. Diğer gözlemler, değişen protein dengesinin alfa sinüklein birikimini etkilediğini destekler. Örneğin alfa sinüklein oligomerleri, ubikitin proteozom sistemini, makrootofajı ve şaperon aracılı otofaji sistemini baskılar. Protein parçalayan sistemlerde bozulma olduğunda alfa sinüklein hücrelerde birikir ve bu birikme de protein parçalama sistemlerini inaktif hale getirir. Sonuç olarak bu gözlemler, bir kısır döngünün varlığını ortaya koyar.

Parkinson hastalığının genetik formuyla ilişkili birkaç mutasyon, azalmış LAS fonksiyonu ile ilişkilidir. LRRK2’yi kodlayan gende G2019S mutasyonu ,bozulmuş LAS fonksiyonuyla ve dopamin sentezleyen nöronlarda artan alfa-sinüklein birikimiyle bağlantılıdır. Lizozomal bir enzim olan GBA’yı kodlayan genlerdeki mutasyonlar, Parkinson hastalığının en yaygın genetik risk faktörüdür ve azalmış LAS işlevine neden olur. Yapılan bir çalışmada, Parkinson hastalığının gelişiminde GBA geninde iki tane değişiklik ve normal yaşlanma sürecinde de GBA aktivitesinde düzenli bir düşüş olduğu görüldü. Hem hücre kültüründe hem de hayvan modellerinde düşen GBA aktivitesine alfa sinüklein birikimi eşlik etmiştir. VPS35 adlı proteini kodlayan gendeki mutasyonlar da, kalıtsal Parkinson hastalığına yol açar. VPS35, bir protein kompleksinin parçası olarak, yeni sentezlenen lipitlerin ve proteinlerin lizozoma ya da golgi aygıtına yönelmesinde görev yapar. Lizozomlarda bulunan bir tür ATPaz (ATP’yi parçalayan enzimler) kodlayan PARK9 genindeki mutasyonlar, Kufor-Rakeb sendromu adlı nörolojik bir hastalıkla bağlantılıdır. Bu sendromda da Parkinson benzeri bulgular vardır. LRRK2, GBA ve PARK9 genlerindeki mutasyonların oluşturduğu tablo, bu genlerin ortak bir yolakta görev aldığı fikrini destekler.

Alfa Sinükleinin Priona Benzer Şekilde Yayılımı

Alfa-sinüklein birikimine yol açan ek mekanizmalar son zamanlarda ortaya çıktı. Priona (beyinde yanlış katlanan ve yayılan proteinler) benzeyen alfa sinüklein hipotezine göre, alfa sinüklein nöronların aksonları aracılığıyla beynin farklı bölgelerine yayılabilir ve hücreler arası alanda birikmeye devam edebilir. Hücre kültürü çalışmaları LAS mekanizmasında hasar olduğu durumda, alfa sinükleinin hücreler arası alanda birikebileceğini gösterir. Böylece, başlangıçta az miktarda hücrede bulunan yanlış katlanmış alfa-sinüklein proteini, yıllarca boyunca beynin birden fazla bölgesine yayılır. Bu model alfa sinüklein agregatlarının oluştuğu ilk yerin bağırsaklardaki sinirler ve belirtilerin ilk başladığı beyindeki koku alma alanı olabileceği, yayılmadan önce son aşamada da substantia nigrada bozukluklara yol açtığı düşüncesini destekler.

Mitokondriyal Bozukluk

Alfa sinüklein birikiminin görüldüğü kısır döngünün içerisinde, alfa sinüklein birikimi ve mitokondriyal bozukluk beraber ortaya çıkar. Elektron transport zincirindeki (oksijenli solunum reaksiyonlarının bir aşaması) mitokondri 1 kompleksinin aktivitesi, Parkinson hastalarının dokularında azdır. Bu genin aktivitesinin azalması mitokondrinin içerisinde alfa sinüklein birikimine ve oksidatif strese yol açar.

Günümüzde yaşam süresinin uzamasıyla birlikte, nörodejeneratif hastalıkların görülme oranı arttı. Bu nedenle bu tür hastalıkların mekanizmasının açığa çıkması ve bu mekanizmaların tedavi amaçlı manipülasyonu oldukça önem kazandı. Gelecekte bu konuda yapılacak çalışmalarla, ileri yaşlarda bile beyin sağlığını korumak mümkün olabilir.

Kaynakça:
Poewe ve ark. Parkinson disease. Nature reviews. doi:10.1038/nrdp.2017.13

Yazar: Ayça Olcay

Yorum Yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

This div height required for enabling the sticky sidebar
Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views :