Polifenoller, kanserli hücrelerin çoğalmasını ve kanserli hücrelerin hayatta kalmasını nasıl önleyebileceklerine dair birçok farklı mekanizmaya sahiptir. Bu mekanizmalar arasında önemli bir örtüşme vardır. Bu örtüşme nedeniyle, polifenollerin kanser önleme özelliklerini sağlamak için birden fazla mekanizmanın dahil olduğu neredeyse kesindir. Bu nedenle, anti-oksidatif özellikler, pro-oksidan aktivite, hücresel sinyalleme aracılığı ve epigenetik modifikasyonlar gibi polifenollerin bazı bireysel etkilerine dayanan araştırmaları sunmak daha uygundur.
Antioksidan Özellikler
Polifenollerin yapısı, bağlı hidroksil gruplarının yüksek mevcudiyeti nedeniyle onları harika antioksidanlar yapar. Molekülde ne kadar fazla hidroksil grubu bulunursa, antioksidan aktivite potansiyeli o kadar büyük olur. Ypılan araştırmalarla kanser hücrelerinin, kanserli olmayan hücrelere göre daha fazla miktarda reaktif oksijen türünü (ROS) arttırdığı gösterilmiştir. Çeşitli farklı yollar aracılığıyla, ROS’un, anjiyogenez ve hücre göçünün desteklenmesi gibi mekanizmalar yoluyla hem tümörijenezi hem de proliferasyonu desteklediği gösterilmiştir. Flavonoidlerin serbest radikalleri temizleyerek, daha fazla ROS oluşturmaya yardımcı olan geçiş metallerini şelatlayarak ve oksidatif stres aracılı enzim aktivitesini düzenleyerek ROS miktarını azalttığı gösterilmiştir. Araştırmalar ayrıca, epigallocatechin gallate (EGCG) ile tedavi edilen sıçanların antioksidan enzim düzeylerinin arttığını göstermiştir. ROS seviyelerinin düşürülmesi, kanserli hücrelerin çoğalma veya göç geçirmesinin önlenmesiyle sonuçlanır.
Pro-oksidan Aktivite
Kanser tedavisinin etkinliği, hücrelerdeki oksidatif seviyeleri modüle ederek de geliştirilebilir. Oksidatif stres hücrelere zarar verebilir ve kanser hücrelerinin oksidatif hasarı işleme kapasitesi artar. Bu artan kapasiteden yararlanarak, kanser hücreleri bir şekilde daha spesifik olarak tanınabilir. Polifenolleri içeren terapiler genellikle oksidatif hasarı azaltır, ancak kanser hücrelerinde standart sinyalleme zaten modifiye edilmiştir, bu nedenle bazı polifenoller aslında oksidatif hasarı apoptoz ve terapötik duyarlılığın arttığı bir seviyeye yükseltir. Araştırmalar, kanser hücrelerinin, çevrelerindeki yüksek seviyelerdeki ROS ile daha iyi başa çıkmak için, daha yüksek seviyelerde nikotinamid adenin dinükleotit fosfat (NADPH) üretmek gibi değişikliklere uğradığını göstermektedir Bu, kanserli hücreleri apoptoza yol açabilecek oksidatif stresin etkilerine direnmek için daha iyi donatır. Bununla birlikte, ROS miktarını hücrelerin kaldırabileceğinden daha fazla bir seviyeye çıkararak bu direncin üstesinden gelinebilir.
Birçok polifenol laboratuvar ortamında daha fazla ROS oluşturmak ve kanserli hücrelerin sahip olduğu doğal direncin üstesinden gelmek için biyolojik sistemlerde halihazırda mevcut olan geçiş metallerini kullanarak pro-oksidan aktiviteye sahip olmaktadır. C vitamininin yüksek dozlarda mevcut kanserli olmayan hücrelere zarar vermeden tümör büyümesini ve metastazı engellediği gösterilmiştir. Askorbatın bağımsız bir tedavi olarak Ovcar5, Pan02 ve 9 L tümörlerde hem tümör büyümesini hem de ağırlığı %41-53 oranında azalttığı gösterilmiştir. Aynı zamanda 9 L glioblastoma kontrol gruplarının yaklaşık %30’unda mevcut olan metastaz miktarını azalttığı da belirleniştir. Bu durum umut vericidir, çünkü kanser tedavisini çevreleyen bir zorluk, kanserli hücrelerle eş zamanlı olarak kanserli olmayan hücrelerin tesadüfi zarar görmesidir. Biyolojik sistemlerde halihazırda bulunan doğal polifenolleri potansiyel olarak kullanmak, bu sorunu çözmenin bir yolu olabilir. Bir başka polifenol sınıfı, hidroksisinamik asitler, Cu(II) iyonlarının varlığında DNA moleküllerine zarar verme kabiliyetini göstermiştir ve belirlenmesinde ileri çalışmalar çok önemlidir.
Hücresel Sinyalleşmede Aracı Olarak![Polifenollerin Antioksidan ve Kanserden Koruma Özellikleri]()
Hem enflamasyon hem de metabolizma bölümlerinde belirtildiği gibi, NF; kanserli hücrelerin enflamatuvar yapısında önemli bir bileşendir. Adezyon molekülleri, büyüme faktörleri, anjiyojenik proteinler, hücre proliferasyon proteinleri ve inflamatuar sitokinler gibi çeşitli kanser moleküllerinin indüklenmesinden sorumlu birincil faktör olduğuna inanılmaktadır: NF; ayrıca apoptoz inhibitörlerinin ekspresyonunu arttırır ve hücre ölümü ile ilgili genlerin ekspresyonunu baskılar. Yapılan araştırmalar, polifenollerin, özellikle kanserle ilgili olan NF mekanizmalarına müdahale etme yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir. Flavonoidler, NF’nın bir aktivatörü olan kappa kinaz (IKK) inhibitörlerini bozar ve ayrıca doğrudan NF-B’ye bağlanır ve DNA’ya bağlanmasını önler. Bu yollarda polifenollerin aracılık etmesi, hem kanserli hücrelerin ve tümörlerin oluşumunu önleyebilen hem de hücre ölümüne yol açan NF’nin neden olduğu apoptozun baskılanmasını ortadan kaldırabilen değerli anti-inflamatuar faydalar sağlayabilir.
Epigenetik Modifikasyonlar
Spesifik kanser genlerinin metilasyonu, hem kanser belirteçlerinin hem de kanser sağ kalımının önemli bir belirleyicisi haline gelmiştir. Bunun bir örneği, yumurtalık kanserinde BRCA1 promotör geninin metilasyon durumudur. Araştırmalar, gen üzerinde daha yüksek metilasyon düzeyine sahip hastaların hastalıksız aralık için daha kısa bir medyana sahip olduğunu göstermektedir. Ayrıca, genin demetilasyonunu kolaylaştırmanın, hayatta kalma süresinin uzamasına ve oluşum oranının azalmasına neden olduğunu göstermiştir.
DNA metiltransferaz (DNMT), genlerin metilasyonundan sorumlu enzimdir. Polifenollerin DNMT’yi inhibe ederek metilasyonu azalttığı gösterilmiştir. Laboratuvar ortamında DNMT, 20 µmol/L’lik bir konsantrasyonda EGCG tarafından inhibe edilmiştir. Bu noktada, polifenollerin DNMT ve diğer metiltransferaz enzimlerini inhibe etme yeteneği, onları sadece kanserin önlenmesi için değil, aynı zamanda DNA’nın metilasyonundaki bir artıştan etkilenen diğer hastalık durumları için de ilgi çekici kılmaktadır. Bu alandaki araştırmalar, polifenollerin DNMT gibi metiltransferaz enzimlerini etkileme yeteneğinin daha iyi anlaşılması için devam etmelidir.
Kanser Tedavisi Ek Tedavi
Kanserli hücre ölümünü teşvik etmenin ve vücuttaki kanserli olmayan hücrelerin sağlığını korumanın yolları günümüzde daha iyi anlaşılabildiği için için kanser tedavileri sürekli değişen bir ilgi alanıdır. Kemoterapilere direnç aynı zamanda uygun tedavinin elde edilmesini zorlaştıran ve kanserli olmayan hücrelere verilen zararda artışa yol açan daha agresif tedavilere yol açan bir endişe alanıdır. Kanser hücrelerinin direnç gösterme yollarından biri, çoklu ilaca dirençli p-glikoprotein taşıyıcısının artmasıdır. P-glikoprotein taşıyıcı, ilaçları terapötik hücre içi konumundan dışarı pompalar. Curcumin’in çoklu ilaca dirençli p-glikoprotein taşıyıcının etkisini baskıladığı gösterilmiştir.
Çoklu ilaç direnci proteini ABCG2 için spesifik bir substrat olan sülfasalazin, farelerde 400 mg/kg doz varlığında artan bir Cmax konsantrasyonuna sahip olduğu gösterilmiştir. Değişiklik, kurkumin yokluğunda 1230 ng/mL ve kurkumin varlığında 3350 ng/mL olmuştur. Bu da, kanser hücresi içindeki ilaç konsantrasyonunda bir artışa ve dolayısıyla terapinin daha etkili olmasına, kurkumin’i adjuvan tedavi için iyi bir olasılık haline getirecektir. Başka bir sorun, kemoterapi sırasında kanserli hücrelerin apoptozunu üretmek için ROS’u artırma ihtiyacında ortaya çıkmaktaır. Bu ROS ayrıca kanserli olmayan hücreleri de olumsuz etkiler, bu nedenle bu hücreleri koruma ihtiyacı, uygun kemoterapinin devam edebilmesini sağlamak için çok önemlidir.
Yukarıda bahsedildiği gibi, polifenollerin kanseri nasıl önleyebileceğinin mekanizmalarından biri de antioksidan aktiviteleridir. Bu mekanizma sayesinde, polifenoller, ROS’taki artışla ilişkili olumsuz etkileri artırmadan kemoterapilerini uzatmalarına izin veren hastalar için değerli adjuvan tedavi sağlayabilir.
Polifenoller Üzerine Araştırmalar
Polifenollerin terapötik olarak kullanılma potansiyeli, daha fazla araştırma tamamlandığında daha olası görünmektedir. Ek olarak, faydaları muhtemelen hepsi için olumlu etkileri olan birden fazla hastalık durumuna geçer. Pro-inflamatuar transkripsiyon faktörü NF-κβ, polifenollerin bağlanmasıyla inhibe edilir, böylece zararlı inflamatuar faktörlerin ekspresyonunu sınırlar. Benzer şekilde, NF aktivitesi, aktivasyonunu sinyal yolu ile sınırlandırarak da bloke edilebilir. NF-κβ aktivitesini sınırlamak inflamasyonu sınırlarken, pozitif transkripsiyon faktörü Nrf2’yi aktive etmek oksidatif hasarı koruyan enzimlerin ekspresyonunu arttırır. Çalışmalar, polifenollerin Nrf2’yi aktive ettiğini göstermektedir.
Metabolik bir perspektiften bakıldığında, inflamasyonu sınırlamak da idealdir, bu nedenle metabolik disfonksiyon düşünüldüğünde açıklanan anti-inflamatuar etkilerden örtüşen faydalar gözlemlenir. NF aktivitesinin sınırlandırılması, obezitenin neden olduğu inflamatuar duruma karşı koruyucu bir etki sağlar. Polifenollerin ayrıca asetil-coA seviyesini doğrudan değiştirerek insülin duyarlılığını ve metabolik düzenlemeyi iyileştirdiği de gösterilmiştir. Asetil-coA seviyeleri, metabolik akışı düzenleyebilen asetil-coA karboksilazın aktivitesini güçlü bir şekilde belirler. Polifenoller ayrıca histon asetiltransferaz (HAT) enzimlerinin aktivitesini değiştirerek asetil-coA karboksilaz ekspresyonunu da etkiler. Bu enzimler, histon deasetilaz enzimleri (HDAC) ile birlikte polifenol etkileşimine duyarlı görünmektedir ve gen ekspresyon seviyesini değiştiren epigenetik yeniden programlamadan sorumludur. Epigenetik düzeydeki değişiklikler, metabolizmanın yeniden düzenlenmesini sağlar.
Araştırmalar, polifenoller tarafından yapılan epigenetik modifikasyonların, geleneksel tedaviler tarafından hücreleri oksidatif hasardan korurken, tümör büyüme proteinlerinin ekspresyonunu sınırlayabildiğini gösterdiğinden, kanser önleme ve terapide de bir rol ortaya çıkmaktadır. Bu etkinin çoğu aynı zamanda NF’nin sınırlı aktivitesinden ve daha önce açıklanan Nrf2’nin aktivasyonundan kaynaklanmaktadır. Enflamatuar proteinleri sınırlandırırken aynı zamanda oksidatif hasara karşı koruma sağlamak, kansere dönüşebilecek DNA hasarı riskini azaltır. HAT’ler ve HDAC’ler üzerindeki etkilere ek olarak, polifenollerin DNA metiltransferaz (DNMT) aktivitesini de etkilediği gösterilmiştir.
DNA’nın metilasyonundan ve demetilasyonundan sorumlu olan bu enzimler, genel olarak polifenoller tarafından inhibe edilir ve bir gen promotöründe metilasyon seviyesini sınırlayabilir, böylece ekspresyonuna izin verir. Böyle bir çalışma, BRCA1 gen promotöründe daha yüksek seviyelerde metilasyon gösterdi ve bu da ekspresyonun azalmasına ve hastalık geri gelmeden önceki sürenin daha kısa olmasına neden olmaktadır.
Kateşin polifenolleri ile tedavi, BRCA1’in metilasyonunu sınırladı ve hastalıksız aralıkları artırdı. Polifenoller ile yardımcı tedaviler üzerine yapılan erken çalışmalar, kanserli hücrelerin artan oksidatif stresle başa çıkma ve dolayısıyla hücre ölümünü başarma yeteneğinin üstesinden gelebilen, kanser hücrelerinde polifenollerin aracılık ettiği geçiş metalinin artan oksidatif hasarı için bir potansiyel olduğunu göstermektedir.
Enflamatuar belirteçleri, özellikle en olumsuz sonuçla ilişkili olanı azaltmak için kullanılacak polifenollerin potansiyelinin bir özeti, belirli polifenollerin eklenmesiyle bastırılır. İnflamatuar faktörlerin baskılanması ile metabolik yeniden düzenleme potansiyeli arasında bir örtüşme vardır. Enflamasyonu azaltarak elde edilen metabolik regülasyon üzerindeki etkilere ek olarak, polifenoller ayrıca metabolik enzim kontrolü ve transkripsiyon faktörü aracılığı ile metabolik regülasyon için gelişmiş destek sunar. Epigenetik etkiler, metabolik kontrol ve anti-kanser potansiyeli arasında geçiş yaparak, çok hedefli faydaların potansiyelini tekrar ortaya koymaktadır.
Kaynakça:
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijfn.2020.9
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16710860/
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu