İntrasinaptik faktörler için, AZ seviyesinde veya PSD alanında çalışan mekanizmaları kastedilmektedir. Ekstrasinaptik için, sinaptik “silindirde” bulunan veya bunun dışında çalışan herhangi bir etkileyiciden bahsedilir. İntrasinaptik faktör, EPSP değişkenliğini etkileyen sinaptik öncesi ve sonrası faktörlere ayrılabilir.
Presinaptik bağımlı EPSP değişkenliği
Presinaptik değişkenlik kaynağı hakkında vurgulanması gereken ilk nokta, presinaptik bir ani yükselişin ardından bir vezikülün salınma olasılığının 1 olmaması ve aralığın 0.2-0.91 kadar geniş olabileceğidir. Salınım olasılığının modifikasyonu, sinapsa bağlı etkinlik aktivitesinin salım olasılığının artışına bağlı olduğunu varsayarak, presinaptik (NMDA’ya bağımlı olmayan) uzun vadeli potansiyasyon (LTP) ile ilişkilendirilmiştir. Bu nokta, presinaptik sinir kodunun sinaptik olarak nasıl kodlandığını anlamak için çok önemlidir çünkü bu, tüm presinaptik sivri uçların bir EPSP tarafından kodlanmadığı anlamına gelir. 
Ayrıca, bu olasılık aktivitenin bir fonksiyonu olarak değişirse, bu, önceki aktiviteye bağlı olarak belirli sayıda presinaptik sivri uçlar için farklı sayıda EPSP kodu anlamına gelir. Bilgi açısından, tüm presinaptik bitler aktarılmaz, sadece bir kısmı aktarılır ve fraksiyonun boyutu aktiviteye bağlıdır. Dahası, EPSP’lerin dizisi postsinaptik tarafta doğrusal olarak toplanmaz. Bu, yalnızca presinaptik “kelimeyi” oluşturan bitlerin yalnızca bir kısmının aktarıldığı anlamına gelmez, aynı zamanda postsinaptik temsillerinin son derece değişken olduğu ve kaç bitin aktarıldığına (etkinlikle birlikte salınım olasılığı değiştikçe değişir) ve aktarılan bitler arasındaki zamanlamadır.
Veziküler salım nicel tipte kabul edilse de, tek vezikül salınımı birkaç presinaptik faktöre bağlı olarak farklı yanıtlar üretebilir. AZ ve PSD ile sınırlanan silindirin merkezi eksenine göre vezikülün pozisyonu (eksantriklik) önemli bir faktördür. PSD’nin belirli bir konfigürasyonu için glutamatın daha periferik bir vezikülden salınması, AZ-PSD merkez eksenine ortalanmış olandan daha küçük amplitüdlü bir EPSC üretecektir. Bir diğer önemli faktör, kesecik içine giren moleküllerin miktarıdır. Aslında, kesecik konsantrasyonu, 60-210 mM arasında değişen son derece değişkendir. (ortalama -140 mM ile)
Vezikülün ortalama 23 nm’lik bir iç yarıçapını varsayarsak, tek bir bilgi biti için salınan glutamat moleküllerinin sayısının son derece değişken olduğu açıktır. Değişken sayıda molekül, farklı genliğe sahip EPSC üretir. Tek glutamaterjik yanıt üzerine ilk çalışmamızda, molekül sayısı ile salım pozisyonunun kombinasyonunu stokastik faktörler olarak ele alınmaktadır. Bununla birlikte, veziküllerdeki glutamat konsantrasyonunun büyük değişkenliği, “pozisyon-molekül sayısı” bin olası kombinasyonu göz önüne alındığında, bu bilgi transferinin presinaptik düzenlenmesi için güçlü bir sistem olabilir.
Bu bağlamda, ilginç bir soru ortaya çıkıyor: “Belirli bir presinaptik artış için, doğru kombinasyona ‘Glutamat moleküllerinin’ pozisyon-sayısı ‘kombinasyonuna’ karar veren ‘mekanizma nedir?” SNARE kompleksi, membran aktivitesine bağlı olarak farklı konfigürasyonları nedeniyle, bu karar rolü için aday olabilir. Vakaların büyük kısmında tek bir vezikülün tek bir presinaptik başak gelişi olasılığı 1’den az açılmasına rağmen, bazı durumlarda multiviküler bir salınım gözlenmiştir. Bazı deneylerde bulunan çok biçimli sürüm, diğer birçok ilginç soruyu da beraberinde getiriyor. En alakalı olanı; aktarılan bilginin ani yükselmesi için açılan vezikül sayısı ile ilişki nedir? Bir başka ilginç soru da, genellikle tek bir sürüm yanıtın postsinaptik doygunluğunu sağlamazsa, çoklu parçacık salınımının rolü nedir? Özetlemek gerekirse, EPSP değişkenliğinin en önemli presinaptik faktörü şunlardır:
• Tek bir presinaptik ani yükselişin ardından vezikülün salınma olasılığı ve bunun geçmiş aktiviteye bağımlılığı
• Multiviküler salınım olasılığı
• Serbest bırakılan vezikül içindeki molekül sayısı
• Serbest bırakılan vezikülün konumu (eksantriklik)
• SNARE kompleksinin Ca 2+ farklı modülasyonları
Postsinaptik Bağımlı EPSP Değişkenliği
PSD, farklı rollere sahip reseptörleri (AMPA ve NMDA) içeren postsinaptik alandır. Farklı sinapslar arasındaki reseptör sayısı oldukça değişkendir, ancak aynı sinapsta olgunluğunun ve aktivitesinin bir fonksiyonu olarak da değişir. Tipik bir hipokampal sinapstaki AMPA reseptörlerinin sayısı 0 (AMPA-sessiz sinapslar ile 80-100 arasında değişebilir. AMPA sayısı, sinaptik olgunlaşma ve potansiyelleşme ile ilgilidir ve hafıza oluşumu ve öğrenme gibi fenomenlerle güçlü bir şekilde ilişkilidir (diğerleri arasındadır.
Bu mekanizmalardan bazıları, presinaptik nöron uygun bir uyarı verirse, bir saniyeden daha kısa sürede bir sinapsın özelliklerini değiştirebilir. AMPA sayısının değişkenliği, sadece bir sinapsın kuvvetlenmesini değil, aynı zamanda bir depotentasyonu da (AMPA’nın çıkarılmasıyla üretir ve her iki mekanizma da Ca2 + ve NMDA’ya bağlıdır. AMPA, ekstrasinaptik membran boşluğundan PSD’ye göç nedeniyle eklenebilir (veya çıkarılabilir) veya sadece sitoplazmadan elde edilebilir. Bazı yazarlara göre, NMDA reseptörlerinin sayısı da aktivitenin bir fonksiyonu olarak değişebilir. Sinaptik tepki değişkenliğinin anlaşılması için bu nokta önemsiz değildir. Reseptör sayısını değiştirerek, toplam iletkenliği ve sinapsın tek bir presinaptik sivri uç için üretebileceği akımı değiştirir.
Tek bir kesecik salımı için elde edilen farklı sinaptik tepkiler. Farklı genlikler, ya presinaptik düzenleme (örneğin, vezikülün farklı pozisyonları ya da farklı sayıda molekül sayısı) ya da postsinaptik düzenleme (örneğin, EPSP başlangıcı anında farklı sayıda reseptör ya da farklı membran voltajı) nedeniyle olabilir. Hem AMPA hem de NMDA, dimerlerin dimeri olarak düzenlenmiş tetramerlerdir (dört alt birimden oluşur). Dimerik ve tetramerik kompozisyon, her biri diğerlerinden farklı elektrofizyolojik özelliklere sahip bir konfigürasyon mozaiği üretir.
İletkenlikleri farklı dimerik bileşimler üzerinde aracılık etmektedir, aslında AMPA 15 ± 10 pS ve NMDA 40 ± 15 pS içindir. Bu, örneğin bir AMPA’nın ekleme aktivitesine bağlı olarak indüklenen değişkenliğin, yeni eklenen reseptörün dimerik kompozisyonuna (iletkenlik) bağlı olarak bir yanıt varyasyonu sağlayacağı anlamına gelir. Reseptörlerin (EPSC) açılmasıyla üretilen akım, postsinaptik membranın biyofiziksel özelliklerine bağlı olarak postsinaptik tarafta membran potansiyelinin (EPSP) bir varyasyonunu üretir. Glutamaterjik sinaps, birçok yazar tarafından yüksek giriş empedansına sahip ayrı bir elektrik bölmesi olarak kabul edilen bir omurganın tepesinde konumlanmıştır. EPSC’yi üreten genel denklem Ohm yasasından türetilmiştir:
Isyn(t)=gsyn(t)(Vm (t) Esyn)Isynt=gsyntVmt EsynE1
Bu IsynIsyn AMPA ve NMDA reseptörleri tarafından üretilen akımdır (EPSC ve gsyngsyn sinaptik iletkenlik, VmVmzar potansiyelidir. Ve sinaptik akımda yer alan tüm iyonları (genellikle Na + , K + ve Ca2 + ) dikkate alarak Nernst denklemi tarafından hesaplanan denge potansiyelidir. EPSP’nin değerleri bir varyasyon olarak ifade edilirVmVm giriş direncine bağlıdır (RiRi) sistemin:
Vm=IsynRiVm=IsynRiE2
Ohm yasasından açıkça anlaşıldığı üzere, reseptörler tarafından üretilen belirli bir akım için, membran voltaj genliğinin değişimi değerine bağlıdır. Omurga genel olarak yüksek giriş empedanslı bir sistem olarak kabul edilir. Bununla birlikte, daha yeni makaleler, omurga devresinin oldukça karmaşık olduğunu ve alt bölümlere ayrılabileceğini vurgulamıştır. Bununla birlikte, omurga bölümlendirmesinin iki ana parçası postsinaptik tepkiyi şekillendirmede gerçekten önemli bir rol oynamaktadır: PSD alanı ve boyun direncidir.
Boyun direnci, sinyalin önce dendrite ve ardından soma’ya ulaşmasının doğal yoludur ve bir sonraki bölümde ele alınacaktır. PSD alanı hakkında, reseptörlerin lokalize olduğu alandır ve özellikleri, her bir reseptörün tepkisini doğrudan etkiler. Proteinlerle dolu olduğundan, bunun dirençli bileşeni yüksek, kapasitif olanı ise önemsizdir.
Eksitatör ve inhibe edici sinapsların farklı ateşleme frekansları tarafından üretilen dendritik aktivite sırasında EPSP’nin simülasyonu. Yakınlıkta bulunan diğer sinapsların ateşleme frekanslarına bağlı olarak, omurganın altındaki membran voltajı farklı genlik ve salınım türlerine sahiptir. EPSP’nin başladığı andaki salınım fazı ve seviyesi, genliğini ve zaman seyrini değiştirir. Bu simülasyonlarda EPSP her zaman 600 ms’de gerçekleşti. Siyah çizgi, dendritik aktivite yoksa membran potansiyelinin zaman sürecidir ve bu nedenle dinlenme seviyesinde (65 mV) sabittir.
NMDA reseptörlerinin özelliklerini ve EPSC üretimine katkılarını göz önüne alırsak bu daha da önemlidir. Membran potansiyelinin dinlenme seviyesinde bu reseptörler Mg2 + tarafından bloke edilir ve sonuç olarak, glutamat salınsa bile, EPSC’ye bir katkı sağlamazlar. NMDA’nın Mg2 + bloku voltaja bağlıdır. NMDA reseptörünün toplam iletkenliğe katkı sağlama olasılığı, membran voltajına bağlı olarak bir sigmoid kural fonksiyonunu izler. Toplam NMDA iletkenliğinin tam blokajının kaldırılması (blokajın kaldırılma olasılığı = 1) yalnızca çok depolarize edilmiş bir değer için elde edilir.
VmVm dendritik sinapsların olağan etki aralığında bir değer değildir. Bununla birlikte, son çalışmalarımızda gösterdiğimiz gibi PSD’nin yüksek giriş empedansı nedeniyle, hızlı AMPA reseptör aktivasyonunun ürettiği akım, blokajı açma ve toplam sinaptik iletkenliğe katkıda bulunma olasılıklarını artırabilir. Farklı sayı ve oranlarda AMPA ve NMDA, tek EPSP’ler üzerinde farklı etkiler yaratır. Bu, EPSP’nin intrasinaptik reseptöre bağımlı modülasyonunun bir örneğidir ve reseptörlerin işbirliğine bağlı olduğu düşünülebilir.
NMDA bileşeninin toplam EPSP üzerindeki etkisi, voltaja bağlı olarak, sadece hızlı AMPA aktivasyonuna değil, aynı zamanda harici faktörlere de bağlıdır (aşağıdaki bölümlere bakın). Özet olarak, EPSP’nin değişkenliğine dahil olan postsinaptik süreçlerin şunlar olduğunu söylenebilir:
• Toplam postsinaptik reseptör sayısı
• Göreceli postsinaptik reseptör sayısı (AMPA’ya karşı NMDA)
• Reseptör iletkenliğinin dimerik bileşime bağlı olarak çeşitliliği
• PSD’nin biyofiziksel özellikleri
Kaynakça:
https://www.frontiersin.org/research-topics/6390/influence-of-inter–and-intra-synaptic-factors-on-information-processing-in-the-brain
https://nba.uth.tmc.edu/neuroscience/m/s1/chapter06.html
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu