Hücreler her bölündüğünde, kromozomlar biraz daha kısalır. Bu yüzden hücrelerin kromozomların ucunda bulunan telomerleri ve genleri hasardan koruyan kodlamayan DNA dizileri vardır. Telomeraz ve telomerler nedir? Yaşlanma ile olan ilişkisi var mıdır? Aşağıda bunlarla ilgili açıklayıcı bilgiler bulunmaktadır.
Telemor ve Telomeraz Nedir?
Telomerler, her bir kromozomun ucundaki DNA dizileridir. Hiçbir şey için kod yazmazlar; görevleri kopyalanırken DNA’yı hasardan korumaktır. Hücreler her bölündüğünde DNA çoğalır ve telomerler kısalır. Telomer DNA’yı korumak için çok kısa olduğunda, hücreler yaşlanma denilen bir duruma girerler, bölünmeyi bırakırlar. Sonuçta, eğer bu hücreler DNA hasar cevabını (DDR) tetiklerse, ölüm için etiketlenirler. Telomeraz, telomerin sonuna daha fazla nükleotit ekleyen ve kromozomların ucundaki koruyucu DNA dizileri olan telomerleri uzatan bir enzimdir.
CST Kompleksi Nedir?
CST kompleksi, kromozomları hasara karşı korumaya yardımcı olan bir yapıdır. CST daha uzun bir ismin kısaltması değil bunun yerine, kompleksi oluşturan CTC1, STN1 ve TEN1 üç proteinin kısaltmasıdır. CST kompleksi, evrimsel olarak korunan olarak adlandırılan durumdur, bu türler arasında, maya ve insanlar gibi uzaktan ilişkili olanlarla neredeyse aynıdır. Tek bir gen, protein veya protein kompleksi bu türlerin çoğunda yaygın olduğunda araştırmacılar bunun önemli olduğunu bilirler. CST kompleksinin iki ana işlevi vardır. Bu işlevler şu şekildedir:
• Telomerlerin (ve kromozomun geri kalanının) zarar görmesinden fiziksel olarak korunması
• Düzenleme telomeraz iki işlevini destekleyen ve DNA’ya bağlanabilen ne sıklıkta bir sınır koyacağını belirleyen enzimdir
Kısacası, CST kompleksinin işi telomerlerin çok kısa ya da çok uzun olmadığından emin olmaktır ve muhtemelen bu görevini yüz milyonlarca yıldır yerine getirmektedir.
İnsanlarda CST
İnsanlar yapısı, CST kompleksi ve shelterin adı verilen başka bir protein kompleksi de dahil olmak üzere telomerlerini korumak için birçok mekanizmaya sahiptirler. Bunlardan, Shelterin daha önemli olarak kabul edilir; telomerleri hasara karşı korumak için ana engeldir. Bununla birlikte, eğer bazı Shelterin bileşenleri (POT1 ve TPP1) eksikse veya azalırsa, CST kompleksi gevşekliği alma görevini yerine getirmektedir. Son araştırmalar, CST kompleksinin, hücrelerin hücre bölünmesi sırasında telomerleri güvenle uzatmasına yardımcı olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, eğer CST kompleksindeki herhangi bir tek protein iyi çalışmıyorsa, telomerler tehlikeli şekilde kısaltabilir ve erken yaşlanmaya neden olabilir.
Telomerler ve Yaşlanma Bilimi
Araştırmacılar uzun süredir telomerlerin kısalmasının yaşlanma nedenleri arasında olduğundan şüphelenmektedirler. Yetişkin dokularda hücre bölünmesine yetecek kadar telomeraz yoktur. Yavaş yavaş, kişinin yaşamı boyunca telomerleri kısalır ve hücreleri daha fazlası yaşlanmaya başlar. Bu nedenle, yaşlı kişiler dokularını genç kişiler kadar etkili bir şekilde büyütemez ve yenileyemezler. Kısa telomerler dejeneratif hastalıklar ve insanlarda erken yaşlanma ile ilişkilendirilmiştir. Bu bağlamda, birçok araştırmacı telomerazın aktifleştirilmesi ve telomerlerin uzamasının insanlarda ve hayvanlarda yaşlanmayı önleyip engelleyemeyeceğini keşfetmeye çalışmaktadır.
Fareler İçin Gen Tedavisi
Telomer uzatma, hayvan modellerinde yaşlanma karşıtı bir strateji olarak çalışmıştır. Önemli bir çalışmada, orta yaşlı ve yaşlı farelere (bir ya da iki yaşında), TERT ekspresyonlarını arttıran gen terapisi uygulanmıştır. Tedaviyi alan hastalar, almayanlardan% 13-24 daha uzun yaşamışlardır. En önemli bulgu da İşlemin belirgin bir yan etkisi yoktur. Kısaltılmış telomere sahip hücreler bölünemezler ve TERT ekspresyonunu arttırmak için gen terapisi alan fareler daha uzun yaşadığından dolayı telomerlerin kısaltılması yaşlanmada rol oynadığı kayıt altına alınmıştır denilebilir.
İdeal Telomeraz Uzunluğu
Bu bulgular göz önüne alındığında, cevabın basit olduğunu düşünebilirsiniz: telomeraz ne kadar aktifse ne kadar uzunsa o kadar iyidir. Bununla birlikte, ideal telomeraz aktivitesi aralığı veya ideal telomer uzunluğu konusunda bilimsel bir fikir birliği yoktur. Telomer uzunluğu tuhaf ve tartışmalı bir araştırma alanıdır ve uzun telomerlerin çalışmaya ve referans çerçevesine bağlı olarak olumlu ve olumsuz etkileri olduğu görülmektedir. En önemlisi, tehlikeli kanser hücreleri yüksek telomeraz aktivitesine ve alışılmadık derecede uzun telomerlere sahip olma eğilimindedir. Rs2736100 gibi bazı genetik çeşitler özellikle kafa karıştırıcıdır. Telomeraz aktivitesini azaltan homozigot ‘AA’ genotipi, testis kanseri ve progresif skarlanması ile bağlantılıdır.
Bu varyantta, ‘C’ aleli telomeraz aktivitesini arttırıyor ve telomerleri uzatıyor gibi görünmektedir, bu nedenle uzun ömürlü olunacağı düşünülür. Bununla birlikte, ‘C’ alelinin bir kopyasına bile sahip kişiler, bir tür tehlikeli beyin kanseri olan glioma gelişme riskinin kabaca % 60’ından daha fazladır.
Kanser Hücrelerinde Olası Etkileşimler
TERT aktivitesini artıran birçok değişken de kanser riskini arttırır, ancak farelerde TERT’yi arttırmak için gen tedavisi kansere neden olmaz. Araştırmacılar bu tutarsızlığın nedeni konusunda henüz bir fikir birliğine varamamışlardır, ancak birkaç olası cevap vardır.
Bir olasılık TERT’in kanser riskini arttırmadığı, bunun yerine tümör hücrelerinin sınırsız hücre çoğalmasına izin vererek diğer genlerin ve mutasyonların etkisini arttırdığıdır. Kanser hücrelerinin bir özelliği, süresiz olarak bölünebilmeleri ve çoğalabilmeleridir ve TERT mutasyonları muhtemelen bunun arkasındaki en muhtemel mekanizmadır.
TERT varyantlarının tümör hücreleri üzerinde başka etkileri de olabilir ve kanserdeki rollerini tam olarak anlamak için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç vardır. Yani daha uzun telomerler ve daha fazla telomeraz kansere bağlanmıştır. Büyük olasılıkla bu, kanser hücrelerinin bölünmeye devam etmesine izin verdiği içindir.
Kaynakça:
ncbi.nlm.nih.gov
nature.com
physiology.org
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu