Uyku bozuklukları karmaşık durumlardır ve uyku-uyanıklık düzenlemesi ile klinik durumların ayrıntılı bir korelasyonu vardır. Ancak birkaç örnek, bilimsel temel kavramlarını günlük klinik senaryolarla birleştirmeye yardımcı olabilir. Hipokretin -oreksin sisteminin 20 yıl önceki ilk tanımından bu yana, bu sistemin fizyolojik ve patofizyolojik rolünü ve ilaç geliştirme potansiyelini araştıran bir literatür ortaya çıkmıştır. Bu sistemin bozulması, uykusuzluk ve narkolepsi gibi patolojik uyku-uyanıklık durumlarıyla ilişkilendirilmiştir.
Hipokretin / oreksin sisteminin diğer uyku bozukluklarında ve diğer nörolojik bozukluklarla ilişkili uykululuk halindeki rolü de bazı araştırmaları hak etmiştir. Son sonuçlar, kafa travması veya ensefaliti olan deneklerin hipokretin seviyelerinin orta derecede ancak önemli ölçüde azalmış olabileceğini göstermektedir. Guillain-Barré sendromu, Parkinson hastalığı (PD), çoklu sistem atrofisi ve diğer nörodejeneratif bozuklukları olan birkaç seçilmiş deneğin de sığ hipokretin seviyelerine sahip olduğu bulunmuştur. Önemlisi, öreksin merkezi eylemleri, merkezi otonom ağ ve endokrin sistemin bölgelerini koordine ederek motive edilmiş davranışları, stres tepkisini ve enerji (glikoz)metabolizmasını düzenler, oreksin bu çoklu eylemleri yaşamı sürdürmek için kritiktir.
Bu varsayılan klinik hedefler göz önüne alındığında, seçici hipokretin / oreksin reseptörü agonistleri ve antagonistlerinin geliştirilmesinde devam eden bir araştırma vardır. Son zamanlarda suvorexant, uykusuzluğun tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış ilk hipokretin / oreksin reseptör antagonisti oldu olmuştur ve araştırmacılar iyi potens ve farmakolojik seçiciliğe sahip ilk hipokretin / oreksin agonisti üzerine bir çok çalışma yayınlamışlardır.
Birincil Hipersomniler![Uyku-Uyanıklık Döngüsündeki Bozukluklar ve Neden Olduğu Bazı Sorunlar]()
Narkolepsi
Daha önce belirtildiği gibi narkolepsi, oreksinerjik / hipokretinerjik nöronlardaki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. 2000 kişide yaklaşık 1 kişiyi etkileyen, gündüz aşırı uykululuk, sıklıkla ani kas felci ile koşma (kataplektik ataklar) ve uyanıklıktan REM uykusuna geçişler ile karakterize, sakatlayıcı bir nörolojik durumdur. İnsan narkolepsisi, genetik olarak karmaşık bir hastalıktır ve çevresel olarak etkilenir. HLA’nın insan narkolepsisi ile ilişkisi, bir otoimmün kökene sahip olabileceğini düşündürmektedir. Mevcut tedavi stratejileri temelde semptomatiktir ve tatmin edici olmayan sonuçlarla karşılanan amfetamin benzeri uyarıcılar ve antidepresanları içerir.
Narkolepsili köpeklerin, oreksin-2 (hypocretin-2) reseptöründe bir mutasyona sahip oldukları bulunmuştur. Oreksin peptidinden yoksun farelerde veya oreksin (hypocretin) içeren nöronlar, narkolepsinin davranışsal ve EEG belirtilerini sergilemiştir. Narkolepsili insan deneklerin BOS’ta hipokretin nöronlarının eksikliği veya çok düşük seviyelerde (nöron sayısında % 85-95 azalma) ve oreksin-A olduğu bulunmuştur. Bu bulgular, oreksin nöronlarının büyük kayıplarını gösteren narkolepsili deneklerin beyin dokusunun postmortem incelemesi ile desteklenmiştir. Oreksin nöronlarının bu büyük kaybına neyin yol açtığı henüz tam olarak belli değil. Bunun tersine, melanin konsantre edici hormon (MCH) nöronlarının sayısı azalmaz, bu da hücre kaybının hipokretin nöronları için nispeten spesifik olduğunu gösterir.
İdiyopatik hipersomni
İdiyopatik hipersomni, ani kas felci (kataplektik ataklar) veya uyanıklıktan REM uykusuna ani geçişler olmaksızın, ancak bu durumla ilişkili bir dopaminerjik ve genel aminerjik bozulma ile gündüz aşırı uykululuk ile karakterizedir. Bazı araştırmacılarbu hastalarda düşük ancak saptanabilir hipokretin seviyelerini tanımlarken bazıları normal seviyeler bildirmektedirler. Bunun yanında ölüm sonrası çalışmalar henüz mevcut değildir.
Nörodejeneratif Bozukluklarda Hipokretin Çalışmaları
Parkinson hastalığı
Uyku bozuklukları sıklıkla Parkinson hastalığı (PD) olan hastalarda ortaya çıkar ve hatta motor semptomların önüne geçebilir, bu şekilde otonomik (motor olmayan semptomlar) ve uyku merkezleri arasındaki merkezi düzeyde yakın ilişkiyi gösterir. PH hastalarının neredeyse yarısında gündüz aşırı uykululuk bildirilmiştir. Ölüm sonrası beyin çalışmalarında, prefrontal korteksteki hipokretin-1 doku konsantrasyonları bu hastalarda neredeyse% 40 daha düşüktür ve toplam hipokretin nöron sayısı kontrollere kıyasla neredeyse yarı yarıya azalmıştır. Hastalığın ilerlemesi ile artan bir MCH nöron kaybı da tarif edilmiştir.
Çoklu sistem atrofisi
Parkinson özellikleri, serebellar, otonomik ve ürogenital disfonksiyon ve kortikospinal bozukluklarla karakterize, etiyolojisi belirlenemeyen progresif nörodejeneratif bir hastalık olan multipl sistem atrofisi (MSA) olan hastaların % 70’inde uyku bozuklukları görülür. Klinik özellikler arasında azalmış ve parçalanmış uyku, aşırı gündüz uykululuğu, hızlı göz hareketi (REM), uyku davranış bozukluğu (RBD), stridor ve uykuda düzensiz solunum yer almaktadır. Bu hastalarda, Benarroch ve arkadaşları, bu hasta popülasyonlarında toplam hipokretin nöron sayısında % 70’e varan azalma buldular ve hipokretin dağılım alanında bol miktarda glial sitoplazmik inklüzyonlar tanımlanmıştır.
Bağışıklık Aracılı Nörolojik Bozukluklar
Guillain-Barré sendromu
Guillain-Barré sendromu, çoğunlukla periferik sinir sistemini etkileyen, sıklıkla otonom sinir sistemi yetmezliği semptomlarıyla da ortaya çıkan bir post-enfeksiyöz poliradikülopatidir. Seyrek olmamakla birlikte, bu hastalar aynı zamanda başka hipotalamik rahatsızlık belirtileri de gösterir. Guillain-Barré sendromu, narkolepsinin yanı sıra sürekli olarak tespit edilemeyen hipokretin seviyelerinin gözlendiği tek hastalıktır. En düşük seviyeye sahip hastalar, tetrapleji ve solunum yetmezliği ile koşan, daha şiddetli ve hızlı bir hastalık seyrine sahip olma eğilimindedir. Guillain-Barré sendromunda hipokretin eksikliğinin veya çok düşük seviyelerinin altında yatan mekanizma bilinmemektedir, ancak immün aracılı bir hipotalamik disfonksiyon varsayılmıştır.
Oreksin ve uyku ile ilgili fiziksel bozukluklar: Kardiyovasküler hastalık
Neredeyse tüm vücut fonksiyonları, viseral fonksiyonlar üzerinde hassas kontrol uygulayan otonom sinir sistemine (ANS) bağlıdır. Uyku bozukluğu, yüksek kan basıncıyla bağlantılı olarak sempatik sinir sisteminin aktivitesinin artmasına neden olur ve güçlü akut veya uzun süreli uyku bozukluğunun bir sonucu olarak hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalık riskleri artar. Hipokretin / oreksin sistemi ayrıca otonom sinir sistemi aracılığıyla kardiyovasküler fonksiyonların düzenlenmesine de katkıda bulunur. Hipokretin / oreksin nöronları, kardiyovasküler aktivitenin düzenlenmesinde rol oynayan birkaç beyin bölgesine, yani paraventriküler çekirdek (PVN), çekirdek tractus solitarius ve rostral ventrolateral medulla (RVLM), merkezi otonom ağın tüm alanlarına yansır.
Hipokretin / oreksin sisteminin aşırı aktivasyonu, hipertansiyonun patogenezinde rol oynamaktadır. Oreksin A ve B’nin merkezi olarak uygulanmasının arteriyel kan basıncını arttırdığı ve hayvan modellerinde taşikardiye neden olduğu gösterilmiştir. Tersine, oreksin nöronlarından yoksun oreksin / ataksin-3 transgenik sıçanlar, kontrollerle karşılaştırıldığında anlamlı derecede azalmış sempatik sinir sistemi tonusuna ve daha düşük sistolik kan basıncına sahiptir. Ek olarak, spontan hipertansif sıçanlarda (SHR’ler) artmış hipokretin / oreksin seviyelerine sahiptir.
Almoreksantın oral uygulaması veya intraserebroventriküler TCSOX229 enjeksiyonları ile bloke edildiğinde, normotansif hayvanlarda arteriyel kan basıncını etkilemezken sistolik kan basıncında önemli bir düşüşe yol açmıştır. Bu veriler hipokretin / oreksin hipertansiyon patogenezinde önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. İnsanlarda Dauvilliers ve arkadaşları, narkoleptik hastalarda uyku sırasında periyodik bacak hareketleriyle ilişkili daha düşük kardiyak aktivasyon bildirmişlerdir. Bunun barorefleks duyarlılığındaki değişikliklerle ilişkili olduğu ileri sürülmektedir.
Aynı grup, diyastolik olmayanların büyük bir yüzdesini buldu ve% 64’ü diyastolik kan basıncında% 15 düşüş noktasına ulaşmada başarısız olmuştur. Son veriler, narkoleptik hastaların gece REM uykusu sırasında artmış sistolik kan basıncıyla birlikte gece vakti düşmeyen bir kan basıncı paterni sergilediğini ileri sürmektedir. Narkoleptik hastalarda körelmiş kardiyak aktivasyon ve uyku ile ilişkili kan basıncı düşüşü klinik olarak anlamlı olabilir ve potansiyel olarak klinik olarak önemli hipokretin / oreksin eksikliğine atfedilebilen kardiyovasküler olaylar için artmış bir riski gösterebilir.
Özetle, hayvanlar aleminin tamamında mevcut olmasına rağmen, kesin uyku işlevi hala nispeten zordur. Bununla birlikte, hipotalamusa oreksin / hypocretin ve MCH nöronları aracılığıyla bu modüle edici süreçlerde önemli bir role sahip olarak uyku düzenlemesinin hayatta kalmak için temel olduğu açıktır. Bununla birlikte, uyku-uyanıklık döngüsü ve bunların düzenleyici süreçleri ile ilişkili iç mekanizmaları belirlemek için uyku fizyolojisi üzerine daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Kaynakça:
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2589344
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5142605/
https://www.sleepfoundation.org/sleep-disorders
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu