Büyüme hormonunun (BH) sadece metabolik bir hipofiz hormonu olduğu ve ergenlik döneminin sonuna kadar organizmanın uzunlamasına büyümesi üzerine etkileri son yıllarda sorgulanmıştır. Günümüzde GH’nin ekspresyonunun, çok önemli otokrin, parakrin ve hatta intrakrin fonksiyonları yerine getirdiği hemen hemen tüm organ ve dokularda da meydana geldiği bilinir. GH, fetal dönemde beynin gelişiminde özellikle önemli olan tüm organlara ve dokulara etki eder. Ayrıca hormon, zar reseptörü ile etkileşime girdikten sonra reseptörü ile birlikte içselleştirilerek, transkripsiyon faktörü olarak hareket ettiği hücre çekirdeğine ulaşmasına izin verir. Bu yazıda GH’nin kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri, ayrıca çocuklarda ve yetişkinlerde tedavi edilmeyen GH eksikliğinde meydana gelen yan etkiler hakkında bilgiler yer almaktadır.
Büyüme Hormonu Eksikliği
Yaklaşık bir asır önce, sıçanların sığır ön hipofiz bezi özleri ile tedavisinin bu özütlerle tedavi edilen hayvanların büyümesinde artışa neden olduğu bildirilmiştir. Ancak 35 yıl sonra, bu hipofiz özlerinden, insanlardan, bu durumda, büyüme üzerindeki bu etkiden sorumlu faktör izole edilip, daha sonra normal şekilde büyümeye başlayan insan cücelere uygulanabilmiştir. Bu büyüme faktörünün insan kadavralarından elde edilmesi gerekmektedir ve 1971’de birincil dizisi karakterize edilene ve büyüme hormonu (GH) olarak bilinene kadar, terapötik kullanımı için saf ve güvenli olmamıştır. Bundan sonra ve genetik mühendisliğinin gelişmesiyle birlikte 1981’den beri rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak hem prokaryotlardan hem de ökaryotlardan elde edilen sınırsız miktarda saf ve güvenli hormonu tedavide kullanılmak üzere üretmeye başlamak mümkün olmuştur.
Kısa süre sonra, GH’nin klinik kullanımı ve klinik öncesi araştırmalar, hormonun yalnızca organizmanın uzunlamasına büyümesinden sorumlu olmadığını, aynı zamanda karşı düzenleme işlevi olan bir metabolik hormondur. Dokuda glikoz alımına bağlıdır, lipoliz ve protein anabolizmasına neden olur. Dahası, GH birçok farklı büyüme faktörünün (insülin benzeri büyüme faktörü I (IGF-I) gibi) ekspresyonunu indükler ve hücresel proliferasyon, farklılaşma ve sağkalım üzerinde doğrudan etkiler uygular. Son yıllarda, birkaç araştırma, büyümeden sorumlu hormon olarak GH’nin bu klasik tanımını değiştirmiştir. BHE’li çocukların GH ile tedavi edilinceye kadar kusurlu bir şekilde büyüdüklerine dair hiçbir şüphe olmasa da, birçok veri, GH-büyüme etkisinin esas olarak IGF-I’in GH kaynaklı karaciğer üretimine bağlı olduğunu göstermektedir.
Buna karşılık, IGF-I’in karaciğer üretimi, organizmanın beslenme durumuna, özellikle de glikozun hepatik metabolizmasına bağlıdır ve IGF-I, organizmanın uzunlamasına büyümesinden sorumlu hormondur. Bu boy kısalığı, GH (GHR) için hepatik reseptördeki bir kusurun, GH’nin hepatik IGF-I ekspresyonunu indüklediğini engellediğidir. Bu durumda yüksek plazma GH seviyeleri vardır, ancak çok düşük plazma IGF-I seviyeleri vardır ve bu GHR yoksun farelerde de görülebilen bir durumdur. Rekombinant IGF-I’in uygulanması, Laron sendromlu çocuklarda olduğu gibi bu büyüme problemini geri döndürür. Dahası, obez çocuklarda büyüme hızı normaldir, ancak obezite azalmış veya pratik olarak BH salgılanmasına yol açmaz, ancak bunlarda plazma IGF-I seviyesi yüksektir.
Aksine, yetersiz beslenen çocuklar veya anoreksiya nervoza hastaları yüksek GH sekresyonu gösterirler ancak aşırı derecede azalmış plazma IGF-I seviyeleri, büyüme hızının azalmasına neden olur. Merakla, tedavi edilmemiş ısrarcı GHD ve saptanamayan IGF-I düzeyleri olan hastalarda büyümenin normal olduğu ve nihai yüksekliğin hedef yüksekliğin bile üzerinde olduğu vakalar bildirilmiştir. Bu hastalar, kraniyofaringiyomların ve hipotalamik tümörlerin rezeksiyonundan sonra kombine hipofiz hormonu eksikliklerinden muzdariptir. Bu, araştırmacıların GH, IGF-I, insülin veya prolaktinden farklı büyüme faktörlerinin büyümeyi teşvik edici bir rol oynayabileceğini önermelerine yol açmıştır.
Günümüzde, GH’nin klasik tanımına daha ileri giden başka önemli kavramlar vardır. Örneğin, hormonun hücrelerde otokrin / parakrin rol oynadığı hemen hemen tüm doku ve organlarda periferik bir ekspresyonu olduğu bilinir. Bu nedenle, hipofiz GH’nin yanı sıra, belirli özelliklere sahip periferik bir GH sistemi vardır. Öte yandan hormon, hücre zarındaki GHR’si ile etkileşime girdikten sonra, endozomal yol aracılığıyla reseptörü ile birlikte içselleştirilir. Hücrenin içine girdikten sonra, plazmadan gelen hormon ve GHR’si, transkripsiyon faktörleri olarak görev yaptıkları çekirdeğe taşınır. Bu nedenle, bir hücre çekirdeğinde GHR’nin saptanması, GH ile reseptörü arasında bu hücrenin zarı seviyesinde daha önce bir etkileşim olduğunu gösterir.
GH, reseptörünün hücre çekirdeğine translokasyonunu indüklerken, hücre dışı GH’nin membran reseptörüne bağlanmasından sonra, farklı biyolojik etkiler üreten bir dizi sinyal yolu aktive edilir. GH ve reseptörü ayrıca endozomlar aracılığıyla içselleştirilir. Orada, kökenini biyolojik bir öneme sahip olan daha kısa moleküler formlara veren proteolitik bozunmalardan muzdariptirler. GH ve reseptörünün içselleştirilmesi, transkripsiyon faktörleri olarak hareket ettikleri hücre çekirdeğine translokasyon yapılmasına izin verir.
Elde edilen veriler, en azından sıçanlarda, bir kez içselleştirildikten sonra GH’nin, farklı moleküler biçimlerden kaynaklanan dokuya özgü bir proteolitik işlemden geçebileceğini göstermektedir. Bu GH’den türetilmiş formların eylemleri bilinmemektedir, ancak bunların türü hayvanın cinsiyetine ve yaşına bağlıdır. GH’nin organizmada gerçekleştirdiği, klasik olarak tanımlanmış etkilerinin çok ötesinde gerçekleştirdiği çoklu eylemlerin bir incelemesi de görülebilir. Elbette, GH eksikliği olan herhangi bir çocuk hormon replasman tedavisi almalıdır, ancak bu her zaman gerçekleşmez ve GHD olsun ya da olmasın yetişkinlerde GH sekresyonu 20 yaşından sonra yavaş yavaş azalır. Ancak kardiyovasküler olaylar ve yaşlanmaya özgü nörodejeneratif hastalıklarla nedensel bir ilişkisi vardır.
Tedavi Edilmemiş GH Eksikliği
Beyinde fetal gelişim sırasında olduğu gibi GH, fetüsün kalbinde doğrudan etkilere sahiptir, hormon miyokardiyal büyümeyi indükler ve kalp fonksiyonunu iyileştirir. Fetal GH, spesifik kontraktil proteinlerin mRNA ekspresyonunu indükler, kardiyak kontraksiyon kuvvetini arttırır ve miyozinin fenokonversiyonunu düşük ATPaz aktivitesi V3 izoformuna doğru indükler. Bu, aktin-miyozin çapraz köprülerinin sayısını ve bunların bağlanma sürelerini artırmaya izin verir, protein kalsiyum duyarlılığını ve kalsiyum mevcudiyetini artırır ve miyokardiyumun daha düşük enerji maliyetiyle çalışmasını sağlar. Bu nedenle, fetal kalp çok fazla enerji harcamadan yüksek frekansta atabilir. Doğumdan sonra bu değişir ve miyokardiyal yeniden şekillenme meydana gelir. V1 miyozini daha sonra ifade edilir, bu daha yüksek bir ATPase aktivitesi anlamına gelir.
GH’nin fetal kalp üzerindeki bu etkilerinden bazıları, kalpte GH ile indüklenen IGF-I ekspresyonu ile üretilebilir. GH-IGF-I ekseni ayrıca amino asit alımını, protein sentezini, kardiyomiyosit boyutunu ve miyokardiyal spesifik gen ekspresyonunu artırarak kardiyak metabolizmayı düzenleyebilir. Ek olarak, GH kaynaklı IGF-I, kardiyomiyositlerin apoptozunu azaltır, böylece miyosit kaybını önler. Bahsedilen çalışmaların çoğu preklinik araştırmalardan gelse de, GH’nin miyokardiyal seviyede oynadığı önemli rol, tedavi edilmemiş GHD’li çocuklarda ve yetişkinlerde neler olduğunu analiz ederek kolayca gözlemlenebilir. Bunlarda, yaş, cinsiyet ve boy uyumlu kontrollere kıyasla sol ventrikül kütlesi, nispi duvar kalınlığı ve kavite boyutlarında önemli bir azalma ile kardiyak atrofi vardır. Bu hastalarda aynı zamanda düşük ejeksiyon fraksiyonu, düşük kalp debisi ve yüksek periferik vasküler direnç vardır.
Mantıksal olduğu gibi, fiziksel egzersiz bu değişiklikleri artırır ve sonuç olarak, egzersizin yoğunluğu ve süresi hem GHD’li çocuklarda hem de yetişkinlerde azalır. Bununla birlikte, yetişkin başlangıçlı GHD, kalp kütlesinde bir azalma sağlamaz. BHH’li yetişkinlerde GH replasman tedavisi, çeşitli denemelerde gösterildiği gibi, kardiyak anormallikler üzerinde önemli olumlu etkiler göstermektedir. Hem GHD’li çocuklarda hem de yetişkinlerde GH tedavisi aldıklarında sol ventrikül kütlesi artar, kardiyak performans iyileşir ve diyastolik dolum ve sistolik fonksiyon da iyileşir. GH tedavisinin BHE hastalarında kardiyovasküler işleyiş üzerindeki etkisi vardır ve tedavi edilmeyen BHE hastaları, kalpte birkaç önemli etkiden muzdariptir. Bu, kardiyovasküler riskin artmasına ve egzersizin azalmasına yol açar. GH uygulaması, bu kardiyak etkileri geri döndürür ve bu GHD hastalarında yaşam kalitesini iyileştirir.
Bu nedenle ve GH’nin kalp üzerindeki olumlu etkileri göz önüne alındığında GH tedavisinin, GHD olmasalar bile kalp yetmezliği olan hastalarda yararlı olabileceği muhtemeldir. Son zamanlarda yapılan birçok çalışma böyle bir olasılığı desteklemektedir. GH ile tedavi, tedavi edilmemiş BHH’li çocuklarda ve kalp yetmezliği olan yetişkinlerde ve ayrıca GHD olmasa bile bu duygulanımdan muzdarip hastalarda çok iyi sonuçlarla önerilmiş ve yürütülmüştür. Ancak bu GH tedavisinin sadece GHD hastalarında pozitif sonuçlar verdiğini öne süren çalışmalar vardır.
Her durumda, kalp ve GH arasındaki etkileşimler çok karmaşıktır. Bunun bir örneği, kalp hastalığı olan çocuklarda kalbin vücut gelişimini düzenleyebileceği gerçeğidir. Bunun nedeni bu durumlarda, kardiyomiyositlerin GH ile karaciğer sinyallemesini inhibe eden GDF15 olarak bilinen bir peptit üretmesi ve salmasıdır. Bu nedenle, karaciğer IGF-I salınmaz ve vücut büyümesi etkilenir. GH / IGF-I sistemi ayrıca vasküler düzeyde önemli eylemler gerçekleştirir. Örneğin, bu sistem, arteriyel düz kas hücrelerinin gevşemesine neden olan nitrik oksit (NO) üretimini aktive eder, sonuç olarak vasküler ton azalır. Ek olarak NO, düz kas hücrelerinin proliferasyonunu ve göçünü inhibe eder, trombosit yapışmasını azaltır ve lipoksijenaz aktivitesini ve oksitlenmiş LDL kolesterolü azaltır. Bunlar, GHD hastalarının anormal vasküler reaktivite göstermesinin nedenlerinden bazılarıdır,
GH’nin vasküler düz kas KATP kanalının ekspresyonu üzerindeki etkisinin olmaması, tedavi edilmemiş BHH hastalarında gözlenen bu etkilenen vasküler tonusla da ilgili olabilir. GHD, artmış ateroskleroz ve vasküler mortalite riskine sahiptir. GH tedavisi vasküler direnci ve vazodilatasyonu düzeltir ve hatta erken aterosklerozu tersine çevirebilir. GHD hastaları, merkezi kökenli gibi görünen ve belki de bu hastalarda sekonder hipertansiyona ve artmış kardiyovasküler morbiditeye yol açan önemli bir mekanizma olan belirgin şekilde artmış kas sempatik sinir aktivitesi sergilerler. Aslında, GH ile 1 yıllık tedavi, yetişkin GHD’de kas vasküler yatağındaki sempatik sinir aktivitesini azaltmada bir etkiye neden olur.
GH ayrıca anjiyogenezde önemli bir rol oynar ve vasküler büyümeyi ve fonksiyonu düzenlemeye katkıda bulunur. Büyük olasılıkla yetişkin GHD hastalarının cildinin azalmış kapiller yoğunluk ve geçirgenlik göstermesinin nedeni budur ve bunlar GH ile tedaviden sonra düzelir. Retinal vaskülarizasyon çocuklarda ve yetişkinlerde GHD’de azalır, ancak bu IGF-I’deki azalmanın bir sonucu olabilir. Çünkü GH’nin vasküler etkileri hormon tarafından indüklenen diğer anjiyojenik ajanlar tarafından uygulanabilir. Özetle, GH, kardiyovasküler sistemde çok önemli bir rol oynar ve tedavi edilmeyen GHD hastaları, hormon ve aracılarının eksikliğinden ve ateroskleroz gelişme riskinden ve kardiyak etkilerden ve riskinden muzdariptir.
Sonuç olarak GH, beynin normal gelişimi için ve herhangi bir yaralanma olduğunda sinir sistemini onarmak için anahtar bir hormondur. Bu hormon ayrıca kardiyovasküler sistemin onarımına katkıda bulunur, özellikle dolaşım tıkanıklığının üstesinden gelmeye ve bir arteriyosklerotik işlemle hasar görmüş arteryel iç tabakayı onarmaya izin veren kollateral damarların oluşumunu indükleyerek kan akışını arttırır. Ayrıca hormon, her iki cinste de gonadal düzeyde önemli bir rol oynar, belki de kadınlarda daha önemli, doğurganlığı kolaylaştırır. Tedavi edilmeyen GHD hastaları, bu incelemede analiz edildiği gibi, burada açıklanan organlardan herhangi biri hasar gördüğünde hormon eksikliğinin sonuçlarından muzdariptir.
Kaynakça:
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/231436/
link.springer.com/article/10.1007/s12020-1206
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu