Gonadotropin salgılayan hormon (GNRH), erkek üreme sisteminin birincil düzenleyicisi olarak kabul edilir. Özellikle gonadotropinlerin pulsatil sekresyonunu kontrol eder, yani uygun gonadal aktivite için gerekli faktörler olan lüteinizan hormon (LH) ve folikül uyarıcı hormondur (FSH). GNRH’nin biyosentezi ve salınımı, bir dizi nörotransmiter ve nörotrofik faktör tarafından karmaşık uyarıcı ve inhibe edici kontrol altındadır. Ek olarak, Growth hormon (GH) veya Somatotropin olarak da bilinen büyüme hormonu ve insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) de dâhil olmak üzere, hipofiz gonadotrofları üzerindeki GNRH sentezini ve etkisini değiştirebilen ve böylece gonadal aktiviteyi etkileyen bir dizi otokrin ve parakrin faktörler vardır. Büyüme ve gelişmede GH’nin merkezi rolü çeşitli dokularda çok iyi yerleşmiş olsa da, GH’nin erkek üreme fonksiyonları üzerindeki etkisi tam olarak bilinmemektedir ve bu nedenle kapsamlı olarak araştırılması gerekmektedir.
Büyüme Hormonunun Testis Büyümesi, Gelişimi ve Pobertal Olgunlaşma Üzerindeki Etkisi
Ergenlik, çocukların olgunlaştığı, ikincil cinsel özellikler geliştirdiği ve üreme yeterliliği kazandığı çok yönlü bir süreçtir. Normalde pobertal geçiş, artan GNRH ve gonadotropin sekresyonu tarafından yönlendirilen gonadal fonksiyon ile merkezi mekanizmalar yoluyla başlatılır. Ek olarak, yeterli enerji arzı ve beslenme dengesi, pobertal geçişin merkezi olarak başlatılması için gerekli görünür. Testis seviyesinde GH, çocukluk ve ergenlik çağında gonadın büyümesini, gelişmesini, pobertal ve üreme olgunluk döneminde gametogenezin uyarılmasını ve steroid hormonlarının üretimini teşvik eder. GH sentezi hızı, pobertal olgunlaşma sırasında iki katına çıkarak maksimum zirveye ulaşır ve ilerleyen yaşla birlikte üretim hızı azalır. Bu mekanizma, dolaşımdaki GH seviyelerine yanıt olarak üretilen IGF-1 tarafından da desteklenir. Bu, çocukluk çağında başlayan büyüme hormonu eksikliği (CO-GHD) olan hastalarda testis hacminde azalma ve bunun sonucunda GH replasman dozları ile tedavi edilen aynı hastalarda artış gösteren çalışmalarla desteklenir. GH ayrıca seminifer tübüller (ST) gibi iç testis morfolojisinin gelişimini ve farklılaşmasını da destekler.
Memelilerde GH, normal cinsel olgunlaşmayı sürdürmek için zorunlu bir rol oynar, çünkü ergenlik GH eksikliği olan veya GH’ye dirençli insanlarda ertelenir. Benzer şekilde, kemirgenlerde GH eksikliği, gecikmiş cinsel olgunlaşma ile ilişkilidir. GNRH immünonötralizasyonu, sıçanlarda cinsel olgunlaşmayı geciktirir, testiküler kitleyi, spermatogenezi ve folikül uyarıcı hormona duyarlılığı azaltır. GH’nin, GH eksikliği olan çocuklarda ve GH-dolu normal erkek sıçanlarda pubertal olgunlaşmayı ilerletme yeteneği, pobertal gelişimde GH’nin önemini daha da göstermektedir. Bazı türlerde GH, doğrudan androjen etkisine etki eder ve böylece pobertal geçişi hızlandırır, çünkü GH, genç bireylerde ikincil cinsel özellikleri (koltuk altı kılları) indüklemek için gereken testosteron miktarını azaltır.
Büyüme Hormonunun Germ Hücre Proliferasyonu, Hayatta Kalma, Spermatogenez ve Sperm Parametreleri Üzerindeki Etkileri
GH’nin testis büyümesi üzerindeki etkisi sonuç olarak germ hücrelerinin çoğalmasını etkiler. Bir denge mekanizması olduğu için özellikle karmaşık bir noktadır, bu nedenle GH seviyelerindeki düşüş, sırasıyla sperm sayısında, semen hacminde ve sperm hareketliliğinde eşzamanlı bir azalmaya yol açar. Fazla GH’nin de aynı sonuçları verdiği gösterilmiştir, bu nedenle uygulanabilir tedavilerin doğru dozaj da yapılması önemlidir. Lokal IGF-1, sperm hareketliliği ve morfolojisinin IGF-1 üretimine bağlı olarak iyileştirildiği kaydedildiğinden, germ hücreleri üzerindeki GH etkilerini taklit edebilir.
IGF-1 için reseptörler, spermatogenezin daha olgun haploid hücrelerinde, yani ikincil spermatositler, spermatitler ve spermatozoa’da ortaya çıkar. Bununla birlikte, bazı çalışmalarda, bu iki varlığın testis seviyesi fonksiyonları, kesin olarak antagonistik etkiler sergilemiştir. Yine de GH, IGF-1’den bağımsız hareket edebilir. Bu sonuçlar, tavuk testisinde GH ve GH-RH’nin birlikte lokalizasyonunu ve testis GH sekresyonunda GH-RH’nin uyarıcı fonksiyonunu ve testis hücrelerinin çoğalmasını gösterir. Ergenliğin başlamasıyla başlayan spermatogenez erkeklerde üreme açısından aktif dönemler boyunca devam eder. Temelde Leydig ve Sertoli hücrelerinin ürettiği HPG ekseni ve testis içi faktörlerin kontrolü altında, oldukça karmaşık ve korunmuş bir süreçtir.
Hipotalamik dekapeptid Gnrh, ön hipofizi uyararak gonadotropinlerin, LH ve FSH’nin sentezine ve dolaşımda salınmasına katılır. Daha sonra bu gonadotropinler, Leydig ve Sertoli hücreleri üzerinde bulunan ve konumlandırılan spesifik reseptörlerine bağlanarak, spermatogenez için gerekli steroidlerin ve diğer testis içi faktörlerin hızlı üretimine yol açar. Hücreden hücreye sinyallemenin yardımıyla, bu testis içi faktörler, germ hücresi proliferasyonunu, hayatta kalmayı ve yüksek kaliteli spermlerin apoptozu indükleyen üretimini düzenler. Tavuk üzerinde yapılan bir çalışma, testislerde GH ve GH-RH’nin birlikte lokalizasyonunu, GH-RH’nin testis GH sekresyonunda ve testis hücrelerinin proliferasyonunda uyarıcı rollerini aydınlatır.
Primal bir bulgu olarak, testiküler GH’nin kendisi, GH sekresyonunun otokrin / parakrin indüksiyonu aracılığıyla gerçekleşmesi muhtemel olan GH-RH’nin proliferatif etkisinin kesin bir nedenini ortaya çıkaran testis proliferasyonunu teşvik eder. GH’den yoksun dw / dw sıçanlarda sperm morfolojisi ve hareketliliğinin iyileştirilmesi ve in vitro olarak uzatılmış genel at spermatozoa motilitesi de muhtemelen sperm ömrünün uzatılmasıyla elde edilen GH’ye bağlıdır. Dahası, boğalarda sperm miktarı ve kalitesinin çok sayıda göstergesi GH gen polimorfizmleri ile ilişkilidir. Gametogenez, benzer şekilde, yılan balığı testis hücrelerinin in vitro GH kültürleri tarafından desteklenir. GH’nin spermatojenik etkilerine yerel IGF-I üretimi aracılık edebilir, çünkü aynı zamanda sperm hareketliliğini ve morfolojisini de yenileyebilir.
GH, seminal vezikül ve sperm hareketliliğinde IGF-I üretimini koordineli olarak arttırır. Bununla birlikte, birkaç rapor hem GH hem de IGF-I’in uyumsuz etkilerini sergiler, bu da GH’nin yalnızca IGF-I ile hareket edebileceğini öne sürer. Benzer şekilde, GH’nin yılan balığı spermatogenezi üzerindeki uyarıcı etkisi IGF-I ve steroide bağlı değildir. GH’ye dirençli erkeklerde ve GH eksikliği olan kemirgenlerde azalmış ancak ortadan kaldırılmamış doğurganlık, düşük derecede doğurganlığın yeterli GH’den bağımsız lokal testis IGF-I üretimi ile karşılandığını gösterir. Tavuklarda bu fenomen, doğurganlık parametrelerini tamamen eski haline getirmek için kabul edilebilir bir seviyede görünmektedir. Çünkü seminal IGF-I konsantrasyonları, sperm hareketliliği, morfolojisi, canlılığı ve doğurganlık GH’ye dirençli ve GH-dolu tavuklar arasında dalgalanma göstermez.
Büyüme Hormonunun Testiküler Steroidogenezin Modülasyonundaki Etkileri
Steroidogenez, enzim aracılı ve kolesterolü biyolojik olarak aktif bir steroid hormonuna dönüştürmekten sorumlu olan çok aşamalı süreçleri gerektirir. Testis fonksiyonunun hormonal özelliği ile ilgili olarak GH, özellikle in vitro olarak güçlü bir steroidojenik faktördür. GH, kemirgenlerden, geviş getiren hayvanlardan, insanlardan ve balıklardan izole edilen Leydig hücreleri tarafından androjen veya östradiol üretimini uyarır ve in vivo çalışmaların sonuçları daha tartışmalıdır. Doğurgan GH eksikliği olan erkekler üzerinde yapılan bir araştırmada, kronik GH tedavisi koryonik gonadotropin ile indüklenen testosteron üretimini iyileştirdiği görülmüştür.
GH ile tedavi edilen sağlıklı genç erkeklerde gözlemlenen sonuçta testosteronun östradiole dönüşmesine bağlı olarak, toplam serum testosteron konsantrasyonları düşürdüğü sonucuna varılmıştır. Ayrıca, hipopitüiter veya orta derecede obez erkeklerde GH tedavisi, potansiyel olarak aromataz aktivitesi üzerindeki uyarıcı etkiye sahiptir. İn vitro çalışmadan elde edilen raporlar, steroidojenik yolda yer alan enzimlerin aktivitesindeki değişiklik gibi GH’nin çok çeşitli etkilerini gösterir. Benzer şekilde GH, balıkların testis hücrelerinde dihidroprogesteron gibi erken steroidojenik ara ürünlerin oluşumunu yukarı düzenler.
GH’nin gonadotrofik etkileri, testiküler LH duyarlılığını teşvik ederek ve Leydig hücre proliferasyonunu ve gelişimini artırarak testiküler steroidogenezi güçlendirebilir. Çünkü GH-R nakavt fareler Leydig hücrelerinde ve LH reseptörlerinde kıt olabilir. Benzer şekilde GH, hem GH-dolu (hamsterlerde olduğu gibi) hem de GH-eksikliği olan (cüce farelerde) hayvanlarda LH reseptörlerinin yukarı düzenlenmesinden sorumludur. Serbest testosteronun biyoyararlanımı, seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) nedeniyle azalmıştır. Bazı çalışmalar, GH’nin SHBG üretimini azaltarak testosteron aktivitesini güçlendirebileceğini doğrular. Örneğin, GH tedavisi, bazı çalışmalarda ve hipopitüiter ergenlerde GH eksikliği olan yetişkinlerde SHBG seviyelerini en aza indirir. SHBG konsantrasyonunda yaşa bağlı azalma GHD adölesanlarda gözlenmediğinden, bu nedenle GH üretimindeki pubertal artış erkek pubertal gelişimini güçlendirebilir.
Bununla birlikte, sağlıklı erkeklerde yapılan ek çalışmalar, GH tedavisini takiben cinsiyet hormonu bağlayıcı globülin ve toplam serum testosteron üretiminde koordineli bir azalma olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca azalmış SHBG ancak değişmemiş toplam serum testosteronu veya artmış LH ile indüklenen testosteron ancak değiştirilmemiş SHBG belirtileri görülmüştür. Bu uyumsuzluklar, deneğin yaşı ve GH uygulama protokolündeki farklılıkları yansıtabilir. Bazı araştırmacılar, GH’nin steroidojenik etkilerinde IGF-I’in önemini belirlemişlerdir. IGF-I, GH’nin sıçan testisinde etkilerini taklit edebilir ve GH’ye dirençli erkeklerde testosteron sentezini kısmen eski haline getirebilir. Ayrıca, kemirgenler üzerinde yapılan başka bir çalışmada, GH ile indüklenen steroidogenez, IGF-I birlikte uygulanmasını gerektirmiştir. Bununla birlikte, de novo protein sentezi, GH ile indüklenen StAR sentezi için gereksizdir ve en azından birkaç testis eyleminin IGF-I’den bağımsız olduğunu düşündürmektedir.
Daha önceki çalışma, sıçanlarda nanopartikül açısından zengin dizel egzozuna (NR-DE) maruz kalmanın ardından testiküler GH-R ekspresyonu ile StAR ve p450 ekspresyonu arasında spontan bir korelasyon gözlemlenmiştir. Bununla birlikte, GH ile kirletici kaynaklı androjenez arasındaki nedensel bir ilişkiyi belirlemek için daha çok araştırma yapılması gerekmektedir.
Kaynakça:
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23014134/
jsm.jsexmed.org/article/S1743-6095(15)32054-3/abstrac
ec.bioscientifica.com/view/journals/ec/7/11/EC-18-0200.xml
nature.com/articles/3901190
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu