Ekzosom Nedir?

Günümüzden 30 yıl önce hücreler arasında hareket eden ve çeşitli molekülleri taşıyan cepleri (vesikülleri) tanımlamak için “ekzosom” terimi kullanıldı. Hücreler arası vesiküller, hücre zarından küçük küresel paketler halinde tomurcuklanarak ortaya çıkar ve hücreler arası alana yayılır.

Apoptotik cisimler (hücre ölümü sırasında ortaya çıkar) ve ektozosomlar da dahil olmak üzere, çeşitli türde mikrovesikül vardır. Apoptotik cisimler, ekzosomlar ve ektozosomlar yaklaşık olarak aynı boyutta olmalarına ve hücrenin sitoplazmasına benzer bir içeriğe sahip olmalarına rağmen farklı vesiküller olarak sınıflandırılırlar. Çünkü hücrenin farklı evrelerinde ortaya çıkarlarlar ve her birinin farklı görevi vardır.

50 yıl önce ilk defa, hücrelerin dışında ve çevresi hücre zarına benzer bir zarla çevrili vesiküller tespit edildi. Bu vesiküller, hücre zarından türevlenmişti ve hücresel atık içeriyordu. 1983 yılında, retikülositlerin eritrositlere (kan hücreleri) olgunlaşması sırasında transferrin kaybı üzerine yapılan çalışmada, ekzosomların varlığı tespit edildi. Altınla işaretli transferin molekülünün hücre içerisinde takip edilmesiyle, vesiküllerin plazma zarından füzyonla hücreler arası alana salındığı görüldü. Fakat 1987 yılına kadar “eksozom” terimi kullanılmadı.

Ekzosomların yıllarca hücresel atık olarak gözardı edilmesine rağmen, son yıllarda bu konuda yapılan çalışmalar on kat arttı. Bu ilgi, artışının üç nedeni var: Birincisi, ekzosomların hücreler arası iletişimi sağladıkları ve hücreler arasında makromolekül alışverişi yaptıkları düşünülüyor. İkincisi, geçtiğimiz on yılda ekzosomların; protein, yağ, mRNA, miRNA ve DNA alış verişi yaptıkları ve birkaç hastalığın gelişimi ile ilgili oldukları düşünüldü. Üçüncü olarak ilaçlar için mükemmel bir aracı oldukları tahmin ediliyor. Çünkü ekzosomlar, sentetik polimer yerine hücre zarı içeriyorlardı ve bu da onların konağa daha kolay adapte olmalarını sağlıyordu. İlk ekzosom araştırmalarından bazıları, ekzosomların T lenfositler (patojenlere saldıran bağışıklık sistemi hücreleri) tarafından tanınabilen MHC protein komplekslerini taşıyabildiklerini tanımladı. Fare çalışmasında bu tür ekzosomların, anti-tümör bağışıklık sistemi cevabını teşvik edebildiklerini gözlemledi. Ekzosom terapileri, anti-kanser klinik denemelerde keşfedildi. Son zamanlarda yapılan çalışmalar, taxol ile dolu ekzosomların farede kanser tedavisi için kullanılabileceği gösterildi. Normalde kullanılan taxol dozundan 50 kat daha düşük doz, hedefe yönelik olarak uygulandı. Ekzosomların ek bir faydası, bağışıklık sistemi tepkisi oluşturmamalarıdır.

20 yıllık araştırmaya rağmen, ekzosomların hücre fizyolojisindeki rolüne dair bilinenler azdır. Ekzosomlar en az iki mekanizmayla üretilir. Bunlardan biri ESCRT adlı bir mekanizmasıdır ve diğeri ESCRT’ ten bağımsızdır. ESCRT mekanizması bir dizi sitoplazmik proteinden oluşur. Bu mekanizma içerisinde ekzosomun içeriği ve dış zarı sentezlenir.

Ekzosomların özelliğini belirleyen nedir? Özelliği, vesikülleri sentezleyen endomembran sistem tarafından belirlenir. Farklı türde vesiküller olduğu gibi, çeşitli türde endomembran sistemler de vardır. Endomembran sistemler, lizozomlarla füzyon yapabilir, plazma zarıyla yapabilir. Endomembran sistemlerin içerisindeki kolestrol miktarı da rol oynar. Kolestrol açısından zengin olan sistemlerin sentezlediği ekzosomlar plazma zarına yönelir. Az miktarda kolestrol içerenler ise lizozoma gelir. Ekzosom salınımı ile ekzosomların türü arasındaki dengeyi neyin belirlediği henüz belirsiz.

Bütün hücreler ekzosom salgılar mı? Tüm hücreler endomembran sisteme sahip olmadıkları için, bütün hücreler ekzosom salgılamaz. Çoğu memeli hücresi endomembran içerir ve vesikül üretir. B hücreleri, dendiritik hücreler ve bağışıklık sistemindeki mast hücreleri gibi bazı hücreler sürekli olarak eksozom salmak durumundadırlar. Eksozomlarla ilgili bilgilerin çoğu da bağışıklık sisteminden gelir. Düzenli eksozom salınımının yanı sıra hücresel etkileşimlerle de eksozom salgılamak için uyarılırlar. Örneğin T-lenfositlerini uyarmak için özelleşmiş olan dendritik hücreler, T lenfositlerinin yüzeyindeki CD4+ proteini ile etkileşime girdiklerinde yüksek oranda eksozom salgılarlar. Aslında lenfosit etkileşimlerine, eksozom salınımı eşlik eder. İnsan T hücreleri, antijen reseptörleri aktivasyonu altında eksozom salgılar. B hücreleri T hücresiyle etkileşime girdiğinde, daha çok eksozom salgılar.

Diğer hücre türleri kalsiyum iyonları ya da diğer uyaranlarla eksozom salgılar. Fakat bağışıklık sistemi hücreleri dışındaki hücre tiplerinde eksozom salınımının uyaranları çoğunlukla bilinmiyor.
Eksozom alıcı hücreye ulaştığında ne oluyor? Zar proteinlerini hücre zarına ekliyor ya da eksozom içeriğini hücreye boşaltıyor. Alternatif olarak, fizyolojik bir cevap oluşturabilmeleri için hücre tarafından alınmalarına gerek yoktur. Örneğin yüzeyinde MHC protein kompleksi taşıyan eksozomlar, dendiritik hücreleri aktive edebilir. Hücreler arası aktarım için çeşitli fagositoz (vesikülün hücreye alınması) mekanizmaları tanımlandı. Hangi mekanizmanın kullanılacağı vesikülün büyüklüğüne ve taşıdığı kargonun tipine göre belirlenir.

Ekzosomların taşıdığı miRNA’lar (gen ifadesini baskılayan RNA’lar) ve proteinler alıcı hücredeki gen aktivitesini değiştirebilir. Bu nedenle eksozomların hastalıklarla, özellikle kanserle ve nörodejeneratif hastalıklarla ilişkisi vardır. Kanserde çeşitli miRNAların eksozomlarla salınımı söz konusudur. Nörodejeneratif hastalıklarda da, hastalık yapıcı proteinler eksozomlar aracılığıyla yayılır. Örneğin, alfa-amiloid (Alzheimer hastalığı), prionlar (deli dana hastalığı), alfa sinüklein (Parkinson hastalığı) ve süperoksit dismutaz 1(ALS hastalığı)’in yapısı bozuk hali eksozomlar aracılığıyla beynin çeşitli bölgelerine yayılır.

Ekzosomlar üzerine çalışmalar yapılırken nasıl karakterize edilirler? Floresan mikroskoplarıyla görüntülemek için çok küçüktürler. Bu nedenle görüntülemede elektron mikroskobu kullanılır. Ekzosomları hücre kültüründen ya da vücut sıvılarından toplamak için yüksek hızlarda (100,000 g’den fazla) örnekler santrifüj edilir. Elde edilen eksozomlar elektron mikroskobu ya da kütle spektrometresiyle analiz edilebilir.

Ekzosomların oluşum mekanizmasının ve görevlerinin daha ayrıntılı şekilde anlaşılması, gelecekte hastalıkların tedavisi için kullanılmalarını sağlayabilir. Vücutta doğal olarak var olan taşıyıcılar olmaları, hedefe yönelik ilaçla tedavi için ekzosomları uygun bir hedef haline getiriyor.

Kaynakça:

Edgar. Q&A: What are exosomes, exactly?Edgar BMC Biology (2016) 14:46 DOI 10.1186/s12915-016-0268-z

Yazar: Ayça Olcay

Yorum Yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

This div height required for enabling the sticky sidebar
Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views :