Aynı zamanda eserinin ve antilirium olarak bilinen Fizostigmin, başlangıçta Calabar fasulyesinden elde edilen bir alkaloiddir. Bu fasulye tropikal Afrika’ya özgü bir bitkinin (Physostigma venenosum) tohumudur. Bu fasulye ilk başları Eski Calabar bölgesinde günümüzde ise Doğu Nijerya’da, suç denemelerinde kullanılmıştır. Büyücülük şüphelileri bu fasulye almaya zorlanmış ve sadece hayatta kalanlar masum kabul edilmiştir. İnanışa göre masum olmayanlar genellikle şiddetle kusma ile yaşamını yitirmişlerdir. İngiliz misyonerler ve kâşifler 19. yüzyılın ortalarında Calabar’a geldikten sonra, bazıları bu fasulyeyi özel kılan şeyleri merak etmişlerdir ve bazı gizemli fasulyeleri Avrupa’ya geri göndermeye karar vermişlerdir. Bu, bilim adamlarının bitkiyi incelemesine, aktif bileşiğini izole etmesine ve etkilerini tanımlamasına izin verilmiştir. İlk araştırmalar, fizostigmin bazı durumlara etki ettiğini ortaya çıkmıştır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Göz bebeklerini daraltma ve göz kaslarını gevşetme
• Kalp atış hızını yavaşlatma
• Tükürük, bronş ve mide salgılarını artırma
• Bağırsak hareketlerini uyarma
• Kan damarlarını gevşetme
Bu genel etkilere çok benzeyen asetilkolin, ana nörotransmitter parasempatik, dinlenme veya sindirim sinir sistemidir. Günümüzde gerçekten, fizostigminin güçlü bir parasempatomimetik olduğu ve geri dönüşümlü bir asetilkolinesteraz yani asetilkolini parçalayan enzim inhibitörü olarak işlev gördüğü bilinmektedir. Modern tıpta, çoğunlukla antikolinerjik ilaçlarla ilaç zehirlenmesine, glokom için ve ameliyat sonrası iyileşmeyi hızlandırmak için bir panzehir olarak kullanılmaktadır. Gözler üzerindeki etkilerine dayanarak, 19. yüzyılın sonlarında fizoztigmin ilk klinik kullanımı glokom içindir.
Panzehir Olarak Kullanımı
Daha sonra sadece, ölümcül gece gölgesindeki alkaloidler (Atropa belladonna’daki atropin) ve Jimsonweed (skopolamin veya hyoscine) de dâhil olmak üzere diğer bazı ilaçlardan zehirlenmeye karşı bir panzehir olarak kullanılmaya başlanmıştır. 1980’li yıllarda iki kişi, aşırı dozda antidepresan alımı sonucunda fizostigmin ile tedavi edilmiştir ve bu kişiler tedavi sonrası kalp yetmezliği geliştirdikten sonra kullanımı önemli ölçüde düşmüştür. Bu nadir vakalara rağmen, fizostigmin hala antikolinerjik zehirlenmeye karşı etkili ve güvenli bir panzehir olarak kabul edilmektedir. Yaklaşık 1.400 kişi üzerinde yapılan son gözlem çalışmaları bu amaç için kullanımını desteklemektedir.
Fizostigmin Eylem Mekanizması (MoA)
ACHE inhibisyonu: Asetilkolin, parasempatik sistemin ana nörotransmiteridir, bu da savaş yada kaç, sempatik sistemin eylemine karşıdır. Beyinde ki asetilkolin hafızayı ve bilişsel süreçleri uyarmaktadır. Beynin dışında kasları harekete geçirerek sindirime yardımcı olmaktadır. Asetilkolin etkisini aldıktan sonra asetilkolinesteraz adı verilen bir enzim hızla parçalanmaktadır. Fizostigmin asetilkolinesteraza bağlanarak inaktive etmektedir, ayrıca asetilkolin seviyelerini arttırmaktadır ve asetilkolinin vücuttaki etkilerini uzatmaktadır.
Özellikle fizostigmin, tersine çevrilebilir bir asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörüdür, yani bu enzime sadece geçici olarak bağlandığı anlamına gelmektedir. Donepezil ve galantamin gibi geri dönüşümlü AChE inhibitörleri, Alzheimer Hastalığını tedavi etmek ve bilişsel disfonksiyonu iyileştirmek için kullanılmaktadır. Buna karşılık, geri dönüşümsüz inhibitörler genellikle herhangi bir terapötik değere sahip olmayacak kadar zehirlidir. Geçmişte kimyasal savaşta diğerleri kullanılırken çoğunlukla böcek ilacı olarak kullanılmıştır.
Kan ve beyin bariyeri: Fizostigmin, kan ve beyin bariyerini geçmektedir, bu da beynin içinde ve dışında asetilkolinesterazı bloke edebileceği anlamına gelmektedir. Sentetik analogları (neostigmin ve piridostigmin) bu bariyeri geçemez ve sadece beynin dışında aktif kalmaktadırlar.
Fizostigmin Yan Etkileri
Fizostigmin farklı yan etkilere neden olmaktadır. Bu etkiler şiddetli veya hafif ancak kalıcı ise doktora danışılmalıdır ve doktorun önerileri dikkatle izlenmelidir. Oral ve enjekte fizostigmin sıklıkla sindirim problemlerine neden olmaktadır. Bu sindirim problemleri aşağıdaki gibidir:
• Mide bulantısı ve kusma
• İshal
• İştahsızlık
• Hazımsızlık
• Karın ağrısı
Ayrıca ek yan etkiler bulunmaktadır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Baş dönmesi ve halsizlik
• Terleme
• Yavaş veya düzensiz kalp atış hızı
• Artan kan basıncı
• Nefes darlığı
• Nöbetler
• Kabuslar ve garip rüyalar
Gözlere uygulanan fizostigmin bazı yan etkilere neden olmaktadır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Baş ağrısı
• Miyop (miyopi) ve bulanık görme
• Retina dekolmanı
• Konjonktiva, kornea ve iris iltihabı
Fizostigmin (22g/kg), 9 sağlıklı kişi üzerinde yapılan bir klinik çalışmada depresif belirtilere neden olmuştur. 45 kişi üzerinde yapılan bir başka çalışmada, daha düşük bir doz (14g/kg) sadece sınırda kişilik bozukluğu olanlarda depresyona neden olmuştur.
Fizostigmin Güvenliği
Fizostigmin çok toksiktir ve dar bir terapötik indekse ve aralığa sahiptir. Küçük oral dozlar bile ölümcül olmaktadır. 70 kg’lık bir kişi için 5 mg/kg’ın altında kullanılmalıdır. Fizostigmin enjeksiyonları ve göz solüsyonları normal olarak salisilat olarak satılmaktadır ve bir katkı maddesi olarak sodyum bisülfit içermektedir. Bu nedenle salisilatlara veya sülfitlere alerjisi olan kişiler tarafından kullanılmamalıdır. Fizostigmin, bazı durumları olan kişilerde hastalığın kötüleşmesine neden olabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır. Bu durumlar aşağıdaki gibidir:
• Astım
• Mesane veya bağırsak tıkanıklığı
• Diyabet
• Kalp hastalığı
• Parkinson hastalığı
• Gangren, kan akışının kaybından kaynaklanan bir tür doku ölümü
Fizostigminin kan ve beyin bariyerini geçmesi gibi, plasentayı da geçebilmektedir ve doğmamış bebeklere zarar verebilmektedir. Bununla birlikte, zehirlenme durumunda potansiyel faydaları kullanımını garanti edebilir. Örneğin, asetilkolin inhibitörü zehirlenmesi olan yaklaşık 100 hamile kadında olguların yaklaşık % 4’ünde fizostigmin kullanılmıştır. Fizostigmin sütün içine girebilir, ancak hiçbir insan veya hayvan çalışması bunu doğrulamamıştır. Emziren kadınlar tarafından sadece yararların risklerden ağır basması durumunda kullanılmalıdır.
Fizostigmin İlaç Etkileşimleri
Kişi de etkileşimleri önlemek için doktoru tüm ilaçları dikkatli bir şekilde yönetmelidir. Acil bir durumda alınan tüm ilaçlar, vitaminler ve takviyeler hakkında doktora söylemek mümkün olmayabileceğinden, doktorun bunlar hakkında bilgilendirildiğinden emin olunmalıdır. Fizostigmin, için kullanılan ilaçlar gibi asetilkolin inhibitörlerinin etkisini bloke etmektedir ve durumlar aşağıdaki gibidir:
• İdrar kaçırma (oksibutinin, tolterodin, trospium klorür)
• Solunum bozuklukları (ipratropium, tiotropium)
• Parkinson hastalığı (benztropin, procyclidine)
• Psikoz ve davranış bozuklukları (klozapin, olanzapin, ketiapin, haloperidol)
• Depresyon (amitriptilin, doksepin, imipramin, paroksetin)
• Alerjiler (difenhidramin, dimenhidrinat, simetidin, prometazin)
Fizostigmin etkileri, iltihabı azaltmak için kullanılan steroid ilaçlar olan glukokortikoidler tarafından bloke edilmektedir. Bunlar arasında aşağıdaki ilaçlar yer almaktadır:
• Betametazon
• Kortizon
• Deflazacort
• Deksametazon
• Prednisone
• Triamsinolon
Fizostigmin esrar ile etkileşime girmektedir. Esrardaki ana psikoaktif bileşik olan 20-40 mg THC alan 5 kişi üzerinde yapılan bir denemede, fizostigmin göz kızarıklığını azalttığı ve kalp atış hızını düşürdü, ancak uykuyu artırdığı bulunmuştur.
Fizostigmin Dozu ve Formülasyonları
Fizostigmin bazı formlarda mevcuttur ve bu formlar aşağıdaki gibidir:
• Şişeler: 0,4 – 1 mg/mL physostigmine salisilat
• Göz damlaları: % 0.25 physostigmine sulfate veya 8 mg/mL physostigmine salicylate
• Merhem: % 0.25 -% 1 fizostigmin sülfat
Asetilkolin blokerleri ile zehirlenme durumunda önerilen dozlar bulunmaktadır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Çocuklar: Her 10-15 dakikada bir 3 dakika boyunca 0,02 mg/kg (0,5 mg’a kadar) verilir
• Ergenler/Yetişkinler: 10 – 15 dakikada bir 2-5 dakika boyunca 0,5-2 mg/kg
Ayrıca ameliyat sonrası iyileşme için aşağıdaki dozlar kullanılmaktadır:
• Çocuklar: Uyanmadan hemen sonra 20-30g/kg enjekte edilir
• Ergenler/Yetişkinler: 1-2 mg’lık tek bir enjeksiyonluk doz
Pilokarpin gibi diğer ilaçlar tercih edilmesine rağmen, bazı glokom tipleri günde 3 defaya kadar uygulanan % 0.25 physostigmine ile iyileşmektedir.
Fizostigmin ile İlgili Genetik
Fizostigmin, asetilkolini parçalamak için gerekli olan bir amino aside bağlanarak asetilkolinesterazı bloke etmektedir (Ser203). Bu pozisyonda farklı bir amino asidi olan kişiler, fizostigmin etkilerine daha az duyarlı olmaktadır. Asetilkolinesterazın asetilkolini (Gly121, Gly122, Ala204, Glu334 ve His447) parçalaması için gerekli olan diğer amino asitlerdeki mutasyonlar, enzimin bağlanabileceği moleküllerin boyutunu da etkileyebilmektedir (Phe295 ve Phe297).
Sınırlamalar ve Uyarılar
Fizostigmin’nin ameliyat sonrası iyileşme üzerindeki etkileri arasında, yeterli sayıda insanda sadece solunumun kesilmesinin iyileştirilmesi araştırılmamıştır. Alzheimer hastalığı, ağız kuruluğu ve kontrolsüz hareketi olmayan kişilerde bilişsel işlev üzerindeki etkileri sadece az sayıda kişi üzerinde tutarsız bir şekilde test edilmiştir. Bazı çalışmalarda kontrolsüz hareketi geliştirmiştir, ancak bazılarında bunu başaramamıştır. Sadece hayvan çalışmaları fizostigmin’in organofosfat bileşikleri tarafından zehirlenmeyi önleme ve gecikmiş mide boşalmasını iyileştirme yeteneğini araştırmıştır.
![Fizostigmin Nedir?]()
Doğal Seçenekler
Birkaç doğal madde, fizostigmin ile aynı şekilde çalışmaktadır. Sonuç olarak, bu doğal seçeneklerin bazıları benzer kullanımlara sahiptir veya paralel sağlık yararları sağlamaktadır. Kişi ilaçlarını değiştirmeden veya durdurmadan önce daima doktoruna danışmalıdır.
Kafein: Birçok kişi kafeinin etkilerine çok aşinadır. Fakat kafein asetilkolinesterazı da engellemektedir. Kafein fizostigmin’den daha zayıf bir inhibitör olsa da, yine de aynı sağlık yararlarından bazılarını sunmaktadır. Örneğin, klinik çalışmaların gözden geçirilmesi, kafeinin basit ve karmaşık görevlerde performansı artırdığı bulunmuştur. Ayrıca uyanıklık ve yönetici kontrolünde de iyileşmeler bulunmuştur. 25 klinik inceleme çalışma uykusuz bireylerde dikkat, reaksiyon süresi ve problem çözmedeki gelişmeleri açıklamıştır. Ayrıca kafein Alzheimer ve Parkinson hastalığının önlenmesine yardımcı olmaktadır. Çalışmalar düzenli kafein alımının bu koşulları geliştirme riskini azaltabileceğini düşündürmektedir. 1.400’den fazla kişi üzerinde yapılan bir gözlemsel çalışma sonucunda, günde 3 ve 5 fincan kahve tüketiminde Alzheimer olma riskinin düşük olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, birkaç önemli uyarı bulunmaktadır. Bilimsel kanıtlar net değildir. Bazı klinik çalışmalar aynı bilişsel gelişmeleri bulamamıştır. Ayrıca, kafeinin biliş üzerindeki etkisi muhtemelen sadece asetilkolinesteraz inhibisyonundan daha fazladır. Araştırmalar, kafeinin nöroprotektif etkilerinin kısmen adenosin reseptörleri ile etkileşime bağlı olduğunu göstermektedir.
Huperzin A: Kulüp yosunu Huperzia serrata, birçok potansiyel sağlık etkisine sahip Huperzine A adlı bir bileşik içermektedir. Huperzin A geri dönüşümlü bir asetilkolinesteraz inhibitörüdür. Aynı zamanda NMDA reseptörünü de bloke etmektedir. 454 kişiyi kapsayan 6 klinik çalışmanın gözden geçirilmesi, Huperzine A’nın Alzheimer hastalığı üzerindeki etkilerini incelemiştir. Bilişsel işlev ve günlük aktivitede iyileşmeler bulmuşlardır. Ayrıca 20 denemenin farklı bir incelemesi benzer sonuçlar ortaya koymuştur. Bununla birlikte, her iki gözden geçirme de dahil edilen çalışmaların kalitesiz olduğunu ve daha büyük, daha iyi tasarlanmış çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir. Hayvan çalışmaları, huperzin A’nın ayrıca organofosfat zehirlenmesine karşı koruyabileceğini ve miyastenia gravis semptomlarına yardımcı olabileceğini düşündürmektedir.
Diğer Doğal Seçenekler
Asetilkolinesterazı potansiyel olarak bloke edebilen birçok doğal bileşik bulunmaktadır. Aslında bir çalışmada 200 fazla bitki tespit edilmiştir ve bunlar asetilkolinesteraz inhibe edici özellikleri ile elde edilen bileşiklerdir. Çoğunluk doğru bir şekilde değerlendirilmemiş olsa da, bu çalışma alanında büyük bir potansiyel bulunmaktadır.
Kaynakça:
sciencedirect.com
statpearls.com
tandfonline.com
emcrit.org
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu