Hücrelerin bazen DNA’larında mutasyon adı verilen ve çeşitli hastalıklara yol açabilen hatalar olabilir. Kanser hücreleri, büyümelerini kontrol etme yeteneklerini yitirmiş mutasyona uğramış hücrelerdir. Bu hücreler hızla bölünerek vücudun diğer bölgelerine yayılabilir. Bilim adamları, yalnızca çok hızlı bölünen hücreleri öldürmek için çeşitli tedaviler tasarlamaya çalışmak için kanser hücrelerinin bu özelliğinden yararlanmaktadırlar.
Peki, kanser hücreleri yavaş büyürse veya büyümeyi bırakırsa ne olur? Son kanıtlar, bu tür kanser hücrelerinin var olduğunu gösteriyor. Kanser persistörleri olarak da adlandırılan bu hücreler, genellikle büyümeyen hücrelerdir ve geleneksel kanser tedavileriyle kolayca ortadan kaldırılamaz. Bu yazıda, kanser hastalarının ne olduğunu ve neden onları incelemek için önemli bir çaba sarf edilmesi gerektiği üzerine bilgiler bulunmaktadır.
Kanser![Kanser Persistörleri Nedir?]()
Kanser önde gelen ölüm nedenlerinden biridir ve birçok bilim insanı kanseri iyileştirmenin yeni yollarını bulmak için çok çalışmaktadır. 2020’de sadece Amerika Birleşik Devletleri’nde ~ 1,8 milyon yeni kanser vakası ve yaklaşık 600.000 kanser ölümü olacağı tahmin edilmektedir. 2015 yılında kanserle ilgili tıbbi harcamalar için yaklaşık 80,2 milyar ABD doları harcanmıştır. Yine de kanser için bilinen tek bir tedavi yoktur. Peki kanser nedir ve tedavisi neden bu kadar zordur?
Kanser vücudun çeşitli organ veya dokularında görülebilen bir grup hastalıktır. Kanser dokularındaki hücreler alışılmadık derecede yüksek oranlarda bölünür ve bu hücreler metastaz adı verilen bir süreçte kan ve lenf sistemleri yoluyla vücudun diğer bölgelerine yayılabilir.
Bu anormal şekilde büyüyen dokulara tümör de denir. Her an vücutta milyonlarca hücre bölünmekte ve ölmektedir. Bununla birlikte, hücre ölümü ve bölünme oranları genellikle belirli proteinlerin sıkı kontrolü altındadır. Kansere genellikle mutasyonlar neden olur.
DNA’daki hataların ortaya çıkmasına tütündeki kimyasallar veya güneşten gelen ultraviyole ışınları gibi çevresel faktörler bu mutasyonlara katkıda bulunabilir. DNA, bir hücrenin tüm proteinlerinin nasıl yapılacağına dair bilgi taşır; bu nedenle DNA’daki mutasyonlar anormal proteinlerle sonuçlanabilir. Hücre büyümesini düzenleyen proteinler mutasyona uğrarlarsa, yanlış versiyonları anormal hücre büyümesine neden olabilir ve kansere yol açabilir.
200’den fazla farklı kanser türü vardır ve her bir türe farklı bir mutasyon neden olur. Ayrıca kanser hücreleri çok hızlı bölündükleri için daha da fazla mutasyona eğilimlidirler. Bu nedenle, tüm kanser türleri için tek bir tedavi tasarlamak zordur. Kanser için yaygın tedavilerin çoğu hızlı büyüyen / bölünen hücreleri hedef alır, çünkü hızlı hücre bölünmesi kanser hücrelerinin en önemli özelliklerinden biridir.
Kanser Persister Hücreleri Nelerdir?
Peki ya kanser hücrelerinin bir kısmı büyümeyi durdurursa veya uykuda kalırsa ne olur? Son çalışmalar, kanser hücrelerinin küçük bir alt popülasyonunun, anti-kanser ilaçlarının varlığında temelde büyümeyi durdurduğunu göstermiştir.
Kanser ilaçları büyümedikleri için bu hücrelere saldırmazlar. Bununla birlikte, hasta artık ilaçları almadığında, uykuda olan ısrarlar uyanır ve tekrar büyümeye başlar. Bu, kanserin tamamen ortadan kaldırılmasını son derece zor hale getirmiştir.
Melanom (cilt kanseri) hücreleri, 3 gün boyunca gemsitabin adı verilen çok yüksek bir ilaç konsantrasyonuyla tedavi edilmiştir. 3 gün sonra, hayatta kalan kalıcı hücreler toplandı ve ilaçsız bir ortamda yeniden büyütüldü. Yeniden büyütülmüş hücreler daha sonra ilaca duyarlılıklarını test etmek için yeniden işleme tabi tutuldu. İnatçı hücrelerin, ilacın çıkarılmasından sonra yeniden büyüyüp yavru hücreler oluşturabildiğini görebilirsiniz. Beklendiği gibi, yavru hücreler, tekrar tedavi edildiğinde büyük ölçüde ilaca duyarlı hale geldi.
Bazı kanser hücreleri nasıl sebat eder? Besin ve oksijen eksikliği, bazı kanser hücrelerini uykuda bırakabilir. Anti-kanser ilaçlar da bazı hücrelerde uyku halini tetikleyebilir. Bu da başka bir soruyu gündeme getiriyor: Eğer uyku hali kanser hücrelerinin tedavilerden kurtulmasına yardım edebiliyorsa, neden sadece bazı hücreler uykuda kalıyor? Tüm kanser hücrelerinin sebatlı olması faydalı olmaz mı? Sadece bazı hücrelerin kalıcı hale gelmesinin nedenlerinden biri, kanser hücrelerinin oldukça çeşitli olmasıdır.
Temel olarak, kanser hücrelerinin, her insanın kendi kişiliğine sahip olmasına benzer şekilde farklı gözlemlenebilir özellikleri vardır. Bu, her bir kanser hücresinin, kanser hücresi popülasyonunun geri kalanından biraz farklı olabileceği anlamına gelir. Bu nedenle, bazı hücrelerde uyku durumuna geçmelerine izin veren bazı proteinler olabilir, bazıları ise yoktur ne yazık ki.
Persister Hücreler İlaç Tedavilerinden Nasıl Kurtulur?
İnatçı hücrelerin ilaç tedavilerinde nasıl hayatta kaldığını tartışmadan önce, ilk olarak dirençli kanser hücreleri ile kalıcı hücreler arasındaki farkları anlamamız gerekir. Hücre büyümesini bozarak kansere neden olabilecek DNA mutasyonları hakkında nasıl konuştuğumuzu hatırlıyor musunuz? Dirençli kanser hücreleri, ilacın varlığında bile ilaç tedavisinden kurtulmalarına ve büyümeye devam etmelerine izin veren ek mutasyonlara sahip tümör hücreleridir. Bu hücreler, hücre bölünmesi üzerine, yavru hücreler adı verilen yeni hücreler oluşturabilir.
Bir hücreden sonra oluşan hücreler, hücre bölünmesine uğrar ve ilaca karşı dirençlidir. Öte yandan, ısrarcılar ilaç tedavisi sırasında çok yavaş büyümez veya çok yavaş büyür. Persistler bölünmeye başladığında, anti-kanser ilacına duyarlı yavru hücreler oluştururlar. Bu, dirençten farklı olarak, persistörlerin hayatta kalma mekanizmasının hücre bölünmesi yoluyla aktarılamayacağı anlamına gelir.
Dolayısıyla, kalıcı hücrelerin geçici olarak uykuda oldukları için ilaç tedavisinden kurtulduklarını bilinmektedir. Bununla birlikte, bu kalıcı hücrelerin ilaç tedavisinden kurtulmasına yardımcı olan başka mekanizmalar olabilir. Bu mekanizmalar ne olabilir? Bir olasılık, sebat edenlerin ilaçları persiste olmayanlara göre daha yüksek bir oranda hücre dışına itmesidir. Veya ısrarcılar, ilaçların neden olduğu hasarı daha verimli bir şekilde onarabilir. Son zamanlarda yapılan araştırmalar, kalıcı hücrelerin özel enzimler içerebileceğini göstermiştir.
Bu enzimler, ısrarcıların çevrelerindeki ilaçlar dahil çeşitli streslerden kurtulmalarına yardımcı olur. Bu bulgular, kalıcı hücrelerin nasıl çalıştığını anlamaya yönelik önemli bir adımdır. Persisters hakkında net bir anlayışa sahip olabilmemiz için daha birçok çalışmaya hala ihtiyaç vardır. Ancak, bu çalışmaları yürütmek için bazı engelleri aşmamız gerekiyor, bunlardan biri kalıcı hücreleri “normal” kanser hücrelerinden ayırabilmektir.
Persister Hücreler Nasıl İşlev Görür?
Persister hücreleri incelemenin ilk adımı, onları normal kanser hücrelerinden izole etmektir. Bunu nasıl başarır? Pekala, kanser hücrelerini uzun süre ilaçla tedavi edebilir. Bu tedavi normal hücreleri öldürmeli ama devam etmemelidir. Tedaviden sonra ilacı çıkarıp kalıcı hücreleri ilaçsız taze bir ortamda yeniden büyütürüz. Persister hücreler sonunda uyanır ve çoğalarak yavru hücreler oluşturur. Daha sonra yavru hücreleri ilaçla tedavi edip tedaviye duyarlı olup olmadıklarını test edebilir.
Eğer yavru hücreler ilaca duyarlıysa, o zaman başlangıçta izole edilen hücrelerin dirençli mutantlar olmadıkları sonucuna varabilir. Bu doğrulama adımı önemlidir, çünkü dirençli mutantların aksine, persisterlerin yavru hücrelerinin ilaca duyarlı olduğunu unutulmamalıdır. Persistörlerin bu yöntemle izolasyonu çok yaygındır. Persisteleri izole ettikten sonra pek çok ilginç çalışma yapabilir: metabolizmaları da dahil olmak üzere işleyişlerini inceleyebiliriz; nasıl ve ne zaman uyanacaklarını izleyebilir. Ve bunlar yeni, daha etkili anti-kanser ilaçları bulmak için de kullanabilir.
Neden Persisters İncelenmelidir?
Öyleyse neden persisters hakkında öğrenmek istenen nedir? Persistanlar üzerinde çalışmanın ana nedenlerinden biri, kanserin tekrar oluşma oranını azaltmaktır. Kanser hastalarının pahalı ve ağrılı tedaviler gördüğü birçok vaka vardır. Bazen doktorlar tedavinin başarılı olduğu sonucuna varırlar; ancak bazen kanser bir süre geçtikten sonra geri gelebilir. 
Persistanlar, kanserin yeniden ortaya çıkmasının ana nedenlerinden biri olduğuna inanılıyor. Persistörlerin, göğüs, akciğer ve cilt kanserini içeren, ancak bunlarla sınırlı olmayan çeşitli kanser türlerinde var olduğu gösterilmiştir. Bunlar en yaygın kanser türlerinden bazılarıdır ve hepsinin yeniden oluşma riski yüksektir.
Şu anda mevcut olan kanser tedavisi, birkaç on yıl öncesine göre ilerlemiştir. Bu, bu konuyu incelemeye kendini adamış tüm bilim adamları ve araştırma grupları sayesinde. Ne yazık ki, kanserle ilgili bulduğumuz her yeni buluşta, kanserle ilişkili yeni komplikasyonlarla da karşılaşıyoruz. Persistörlerin varlığı şüphesiz kanser tedavisindeki en büyük aksaklıklardan biridir.
Onlarla ilişkili birçok soruyu yanıtlamak için kalıcı hücreleri inceleyebilecek daha fazla araştırmacıya ihtiyacımız var. Persister hücrelerin tüm özelliklerinin net bir şekilde anlaşılmaması durumunda, kanserin tam tedavisi ortadan kaldırılması çok zor bir rüya olarak kalacaktır.
Kaynakça:
https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)31391-X.pdf
http://cancerres.aacrjournals.org/content/78/4/1044.full-text.pdf
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu