Lokal anestezikler (LA’lar) Na+‘nın sodyum iyonoforların iyonik gözeneğinden hücrelerin dışından içine taşınmasını önleyerek voltaja bağımlı sodyum kanallarının işlevine seçici olarak müdahale eder ve elektriksel dürtüyü engeller. Bir elektrik impulsu uyarılabilir hücreye ulaştığında, sodyum kanalı bir milisaniye ve yaklaşık 7000 Na+ geçişi için açılır. İyonoforlar Na+ ile geçirimsiz hale gelene kadar refrakter dönem devam eder ve zar yeniden polarize olur. Böylelikle bölge III ve IV arasındaki intrasitoplazmik bağlantının aktivasyonundan kaynaklanan bir inaktivasyon aşamasına girer.
Hücre zarının dışında hareket eden tetrodotoksin ve saksitoksinin aksine, LA’lar geçici olarak Alan 3 ve 4’ün alfa helislerine 6 sabitlenir, bu da voltaj sensörünü değiştirir. Sodyum kanalını tıkayan ve başlangıçtaki tıkanmaya neden olan inaktivasyon kapısını kapatır ve dolayısıyla aksiyon potansiyelinin aşaması oluşur. LA’lerin sodyum kanalının iç kapısına ulaşmasının ve etki alanlarına ulaşmasının iki yolu vardır;
• Nötr, lipofilik (hidrofobik, B) formlarındaki LA’lerin serbest formda lipid hücre membranına kolayca girdiği ve buradan hücre membranının genişlemesi ile sodyum kanallarının kapanmasına katkıda bulunduğu varsayılmıştır. Bu konumdan, LA’lar ayrıca iyonize oldukları ve sodyumun iç kapısında etkileşime girdikleri bölgeye (Alan 3 ve 4’ün 6. Bölümü) ulaşan yüklü formlarına (hidrofilik, BH+) dönüştükleri hücresel iç kısma da geçerler.
• Katyonik veya hidrofilik formlarındaki (BH+) LA’ler, açık olduklarında sodyum kanallarından hücre sitoplazmasına girerler ve sodyum kanalını kapatarak etki alanlarına ulaşırlar. LA’lerin dinlenme fazı veya potansiyel eşik üzerinde hiçbir etkisi yoktur, ancak refrakter dönemi ve repolarizasyonu uzatabilirler.
LA’lerin Sodyum Kanalına Varış Yolları
Hidrofobik yol, LA’lerin hücre zarına kolayca nüfuz eden nötr (lipofilik) formlarında geçişini ifade eder. Hücre zarına girdikten sonra LA (B) onu genişletir ve mekanik etki ile sodyum kanalını kapatır. Bu aynı nötr LA formu hücreye nüfuz eder, burada sodyum kanalının iç kapısına kolayca ulaşan ve alan 3 ve 4’ün 6. segmentine bağlanan bir H +, (BH + katyonik form) dahil edilerek protonize edilir, böylece hücrenin kapanmasını aktive eder. sodyum kanalı. Şemanın sağ kısmında örneklenen hidrofilik yol, bir katyonik LA’nın (BH+) sodyum kanalından nasıl geçtiğini ve bu kanalda nasıl sabitlendiğini gösterir.
LA’lerin etkisini belirleyen diğer bir faktör, modüle edilmiş reseptör hipotezinin temeli olan dürtü frekansıdır; bu, bu ilaçların, açık veya inaktif olduklarında voltaja bağımlı sodyum kanallarının iyonik kapısı içindeki reseptöre daha yakın bağlandığını öne sürer. Yani depolarizasyon aşamasında, dinlenme durumunda olduklarında ve bu sırada onlardan ayrıldıklarını ifade eder. Lidokain gibi hızla bağlanan ve ayrışan LA’ler bu fenomenden çok az etkilenir; bu durum, bupivakain, ropivakain veya etidokain gibi uyarım frekansı yüksek olduğunda yararlanan moleküllerde geçerli değildir, çünkü iyileşmek için zaman vermez. dinlenme durumları. Bu fenomen, bazı LA’lerin daha yüksek toksisitesini açıklamaktadır.
LA’lerin sodyum kanalı için afinitesi, farmakolojik etkilerini ve ayrıca toksik etkilerini belirleyen şeydir. Voltaja bağlı sodyum kanalları düzeyinde bu olayların en önemli klinik sonucu ve bunların LA molekülleri ile etkileşimleri iki sonuçtur: bölgesel anestezi-analjezi ve/veya zararlı toksik etkiler.
LA’lerin Kimyasal Yapısı
LA’ler kimyasal yapılarına göre iki gruba ayrılır: amino esterler (kokain, prokain, kloroprokain ve tetrakain) ve amino amidler (lidokain, bupivakain, mepivakain, ropivakain ve prilokain). Bir LA’nın tipik molekülü üç bileşenden oluşur: a) aromatik bir lipofilik halka, genellikle benzen, b) yaklaşık 6 ila 9 A amfipatik bir ara zincir ve c) bir baz proton alıcısı olan hidrofilik bir terminal üçüncül amin (H +). Ara zincir, bazik amini aromatik halka ile bağlar ve bir ester (CO) veya amid (CNH)-tipi bağa sahiptir.
LA formülünün bu üç bölümünün her biri farklı özelliklere katkıda bulunur. Molekülün aromatik halkası, belirli bölgelerde (R) alifatik sübstitüsyonlarla arttırılabilen bileşiğin lipozolabilitesini geliştirir. LA’lerin liposolububility arttığında, sinir yapıları (sinir kılıfları ve aksonal membranlar) yoluyla difüzyonu artar, bu da ilacın daha büyük bir kısmı nöral dokuya girdiğinden ve orada daha yüksek afinite ile sabitlendiğinden anestetik ve toksik etkisini geliştirir. Bu fenomenin bir örneği, lidokainden daha büyük bir potansiyele sahip olan bupivakain’dir; ilki % 0,5 (5 mg/mL) ve ikincisi % 2 (20 mg/mL) olarak hazırlanır.
Daha önce belirtildiği gibi, aromatik halka, LA’nın lipoafinite derecesini belirler ve terminal amin, bir açma-kapama anahtarı olarak işlev görür, LA’nın lipoafin veya suda çözünür olarak var olmasına izin verir. Hem üçüncül hem de dördüncül formlar, sinir iletim tıkanmasına yol açan olaylar dizisinde çok önemli bir rol oynar. Fizyolojik pH’a yüklü tutulan ve ona pozitif yüklü zayıf bazlar durumunu veren üçüncül hidrofilik amin, farmakolojik etkiyi uygulamak için hücre zarının sodyum kanalındaki reseptöre sabitlenecek kısımdır. Ara zincirde bir ester veya amid grubunun varlığı, bunların sınıflandırılması için temel oluşturur ve ayrıca bu maddelerin metabolizmasını belirler. Ester bağlanan LA’lar plazmada kolinesteraz ile kolaylıkla hidrolize edilir; bunun yerine, bir amid bağlantısına sahip olanlar, mikrozomal sistem yoluyla karaciğer mikrozomları tarafından biyotransformasyona tabi tutulur. 
Bir LA molekülünün boyutu artarsa, gücü ve etki süresi artar, aynı zamanda toksisitesi de artar. Potans, etki süresi, lipofilik karakter, moleküler boyut ve toksisite arasında doğrudan bir ilişki vardır. Kloroprokain en az toksik olanıdır, ardından prokain, prilokain, lidokain, mepivakain, etidokain, ropivakain, bupivakain, tetrakain ve dibukain gelir; kokain en toksik LA’dır.
Sermaye öneminin bir başka yönü, bazı LA’lerin sahip olduğu stereoizomerizmdir. Aynı yapısal ve moleküler formüle sahip, ancak belirli bir atom, kiral merkez etrafında farklı uzamsal yönelime sahip moleküllerin varlığını ifade eder. Aynadaki bir yansıma gibidir, bir elini diğerinin yanına koymak gibi; aynıdırlar ama üst üste bindirilemezler, ayna görüntüleridirler. Pipkoloksilidid ailesinin LA’ları (mepivakain, bupivakain ve ropivakain) yanı sıra etidokain ve prilokain, ayna görüntüleri gibi enantiyomerik formlarında var olabilen asimetrik bir karbon atomuna sahip şiral bileşiklerdir.
Bileşik polarize ışığı sola saptırdığında, bir S-izomer (Sinüs) veya levo-izomer, eğer ışık sağa döndürülürse bir R-izomer (Rektus) veya dekstro-izomerdir. S ve R izomerlerinin benzer bir farmakolojik aktiviteye sahip olmasına rağmen, izomerizmin klinik önemi, aynı ilacın farklı biyolojik aktiviteye sahip olabilmesidir. Stereoizomerizmin tipik örneği, dekstro-izomer ve levo-izomeri içeren bupivakain’dir. Her ikisinin karışımı rasemik kombinasyon olarak bilinir. Ropivakain sadece bir L-izomerine sahiptir. Lidokain ve amatokain, stereoizomerleri olmadığı için araştırıcıdır. D-izomerleri sodyum kanallarına L-izomerlerinden daha fazla afiniteye sahiptir, bu da ilki daha toksik hale getirir amino-amid LA’lerin S-enantiomerleri daha fazla vazokonstriksiyon üretir ve D-izomerinden daha az sistemik toksisiteye sahiptir. Stereoizomerizmin tipik örneği, dekstro-izomer ve levo-izomeri içeren bupivakain’dir. Her ikisinin karışımı rasemik kombinasyon olarak bilinir.
Ropivakain sadece bir L-izomerine sahiptir. Lidokain ve amatokain, stereoizomerleri olmadığı için araştırıcıdır. D-izomerleri sodyum kanallarına L-izomerlerinden daha fazla afiniteye sahiptir, bu da ilki daha toksik hale getirir amino-amid LA’lerin S-enantiomerleri daha fazla vazokonstriksiyon üretir ve D-izomerinden daha az sistemik toksisiteye sahiptir. Stereoizomerizmin tipik örneği, dekstro-izomer ve levo-izomeri içeren bupivakain’dir. Her ikisinin karışımı rasemik kombinasyon olarak bilinir. Ropivakain sadece bir L-izomerine sahiptir. Lidokain ve amatokain, stereoizomerleri olmadığı için araştırıcıdır. D-izomerleri sodyum kanallarına L-izomerlerinden daha fazla afiniteye sahiptir, bu da ilki daha toksik hale getirir, LA’lerin kimyasal sınıflandırmasını göstermektedir.
Kaynakça:
https://emedicine.medscape.com/article/873879/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2457346/
https://www.lecturio.com/magazine/local-anesthetic/
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu