Bilgiustam
Bilgiyi ustasından öğrenin

Nörodejeneratif Hastalıklarda Farklı Hücre Ölüm Mekanizmaları

0 436

Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD), Huntington hastalığı (HD) ve iskemi gibi nörodejeneratif hastalıklar, belirli nöron gruplarının kaybı veya işlev bozukluğu ile karakterizedir. Nöronal disfonksiyon mutlaka nöronal hücre ölümünün sonucu olmayabilmektedir. Sinaptik kayıp, uzun süreli güçlenme (LTP) bozukluğu veya hastalık patolojisinin bir sonucu olarak nöronal sinyalleşmenin bozulması neden olmaktadır. Bu olaylar genellikle kronik nörodejeneratif hastalıklarda nöronal hücre kaybından önce gelmektedir. Yaşlanma bu hastalıklarda bir faktördür ve nöronal stresin fazla birikiminin hücre ölümüne neden olduğunu düşündürmektedir. Bununla birlikte, normal yaşlanma sırasında nörodejeneratif hastalıklarda yüksek derecede nöron ölümünün aksine nispeten az nöron kaybı vardır. Nöronların nörodejeneratif hastalıklarda öldüğü kabul edilse de, hücre ölüm şekli genellikle belirsizdir. Nöronal hücrelerin apoptoz, nekroz, otofajik hücre ölümü (ACD) ve eksitotoksiklik de dâhil olmak üzere öldüğü bilinen birçok yol vardır. Onkoz ve paraptoz gibi diğer hücre ölüm biçimleri nöronlarda fazla çalışılmamıştır ve nörodejeneratif hastalıklarda bu hücre ölümü modlarının rolü, büyük ölçüde spesifik belirteçlerin bulunmaması nedeniyle bilinmemektedir.

Nekroz

Nekroz, hücre ölümünün akut bir şeklidir. ATP kaybı, iyon gradyanlarının dağılımı, hücre şişmesi ve sonuçta hücre lizizi ile karakterizedir. Nekroz böylece hücre içeriğinin çevreye salınması nedeniyle çevre bölgede iltihaplanmaya neden olmaktadır. Nekrotik hücre ölümüne genellikle şiddetli hücresel stres, örneğin yüksek toksin seviyeleri neden olmaktadır. Nekroz, tanımlanabilir bir biyokimyasal yol bulunmadığı için programlanmış bir hücre ölümü biçimi değildir ve bir kez başlatıldığında, bu hücre ölümü formu, doğada akut olma eğiliminde olduğundan terapötik müdahale için çok fazla potansiyel sunmamaktadır.

Apoptoz

Nörodejeneratif Hastalıklarda Farklı Hücre Ölüm MekanizmalarıApoptoz başlangıçta büzülmüş hücrelerde yoğunlaşmış ve parçalanmış çekirdekler gösteren büzülme nekrozu olarak tanımlanmıştır. Nekrozun aksine, apoptoz, hücresel ATP’nin korunması ve hücre büzülmesine, apoptotik cisimlerin tomurcuklanmasına ve bu hücre parçacıklarının fagositozuna yol açan bir biyokimyasal yolun başlatılması ile karakterizedir. İlişkili hücre lizizi veya iltihabı yoktur. Biyokimyasal olarak, apoptoz, başlatıcı ve akış aşağı efektör kaspazların fonksiyonel bir hiyerarşisinde bulunan kaspaz proteazlarının aktivasyonu ile ilişkilidir. Efektör kaspazlar, hücrenin bozulmasına ve yok olmasına neden olmak için çok çeşitli protein substratlarını ayırmaktadır. Memeli hücrelerinde kaspaz aktivasyonunun başlatıldığı en az iki iyi karakterize edilmiş yol vardır. Bunlar içsel veya mitokondriyal yol ve dışsal veya ölüm reseptörü yoludur.
İçsel yolda kaspaz aktivasyonu, sitokrom c’nin mitokondriden sitozole salınmasıyla tetiklenmektedir, burada apoptozom adı verilen multimerik bir kaspaz aktivasyon kompleksinin oluşumunda önemli bir rol oynamaktadır. Özellikle, sitosolik sitokrom c, dATP varlığında, başlatıcı kaspaz-9’un kümelenmesine ve otoaktivasyonuna yol açan Apaf-1 ile etkileşmektedir. Aktif kaspaz-9, kaspaz-3 gibi akış aşağı efektör kaspazların yarılmasına ve aktivasyonuna neden olmaktadır. Bu, kolşisin, glutamat, 6-hidroksidopamin gibi nöro-rotoksinleri içeren çeşitli apoptotik uyaranlara yanıt olarak ortaya çıkmaktadır. Apoptoz sırasında Smac/Diablo, apoptozu indükleyen faktör (AIF) ve Omni/Htra2 gibi diğer pro-apoptotik faktörlerin de mitokondriden salındığı belirtilmelidir. Bunlardan biri olan AIF, kaspaz aktivasyonu olmadan kromatin yoğunlaşmasını indükleyebilmektedir. Aslında, nöronal hücrelerdeki apoptotik nükleer morfoloji her zaman kaspaz aktivitesi ile ilişkili değildir. Dışsal yolda, ölüm reseptörlerinin ligand bağlanması örneğin Fas, TNF-reseptörü, TRAIL reseptörleri, bu reseptörlerin trimizasyonuna ve hücre içi bir multiprotein kompleksinin oluşumuna yol açmaktadır. Başlatıcı kaspazlar-8 veya -10, bu kompleksin bir parçasıdır ve yakınlığa bağlı otoaktivasyon, yarılmalarına ve tam aktivasyonlarına yol açmaktadır.
Apoptoz, yolun çeşitli noktalarında düzenlenebilmektedir. Mitokondriyal bütünlük ve dolayısıyla içsel yol, hem pro- hem de anti-apoptotik üyelerini içeren Bcl-2 ailesi tarafından düzenlenmektedir ve pro-apoptotik faktörlerin sitozole salınmasını önlemektedir. Sitokrom c’nin serbest bırakılmasının akış aşağısında, kaspaz aktivasyonu ve aktivitesi, apoptoz proteini (IAP) protein ailesinin inhibitörü tarafından düzenlenmektedir.
Eksitotoksisite
Nöronal hücrelere özellikle, glutamat reseptörlerinin NMDA alt tipinin aşırı uyarılmasından kaynaklanan eksitotoksisite nedeniyle ölüm gelmektedir. Bu nöronal hücre ölümü formu, iskemi sırasında ortaya çıkan ATP tükenmesinin bir sonucu olarak ortaya çıkmaktadır. ATP kaybı nöronların genel depolarizasyonuna neden olmaktadır, böylece nörotransmitter salınımını uyarmakta ve ATP’ye bağlı nöro-verici yeniden alım sistemlerini bozmaktadır. Glutamat beyindeki en bol uyarıcı nörotransmitter olduğundan, NMDA reseptörlerinin aşırı uyarılmasına yol açmaktadır. Bu ligand geçitli iyon kanalları Ca2 + ‘nın akışına izin vermektedir. Sitosolik Ca2 + daha sonra mitokondri ve endoplazmik retikulum (ER) tarafından sekestre edilmektedir. Aşırı olması durumunda, ER stresi veya mitokondriyal geçirgenlik geçişine neden olabilmektedir. Bununla birlikte, eksitotoksisitenin hem apoptoz hem de nekrozun aktivasyonu ile bağlantılı olduğu için gerçekten ayrı bir hücre ölüm şekli olarak kabul edilip edilemeyeceği tartışmaya açıktır.

Otofajik Hücre Ölümü

Otofaji kelimesi Yunanca’da kendi kendine yemek anlamına gelmektedir. Öncelikle organellerin, protein agregatlarının ve bazı proteinlerin hücre tarafından ayrıştığı bir mekanizmadır. Ayrıca aşırı otofajiye bağlı olduğu düşünülen ACD adı verilen hücre ölümüne giden bir yol olabilmektedir. ACD, organel şişmesi, sitoplazmanın vakumlanması ve lokal inflamasyona neden olan membran bozulmaları gibi belirgin bir morfolojiye sahiptir.
Nörodejeneratif Hastalıklarda Farklı Hücre Ölüm MekanizmalarıOtofaji genellikle amino asitlerin ve hücresel makromoleküllerin diğer yapı taşlarının sağlanmasında hayatta kalma yanlısı bir rol oynadığı açlık koşulları ile ilişkili olsa da, hücre ölümü sırasında otofaji belirteçleri gözlenmiştir. ACD esas olarak büyük otofajinin geri dönüşümsüz hücresel atrofiye neden olduğu ve çok sayıda hücrenin hücre ölümüne yol açtığı gelişimsel hücre ölümü ile ilişkilidir. Son zamanlarda, Atg7 veya Beclinl gibi otofaji (Atg) genlerine bağımlı hücre ölümünün indüksiyonu bildirilmiştir.

Farklı Hücre Ölüm Mekanizmaları Arasındaki Karışma

Birçok hücre ölümü uyaranı, stresin yetmişi, stresin süresi, hücrenin altta yatan sağlığı, özellikle redoks seviyeleri ve mitokondriyal bütünlük gibi koşullara bağlı olarak birden fazla hücre ölümü modunu indükleyebilmektedir. Bazı araştırmacılar, iskemik ve eksitotoksik ölümde, apoptoz ve nekrozun özelliklerinin bir kısmını ancak tamamını içermeyen bir hücre ölümü mekanizmasını içeren ölçeğin karşı uçlarında hücre ölüm mekanizmalarının sürekliliğini önermişlerdir. Özellikle, eksitotoksisiteye neden olan glutamat gibi bazı nörotoksinler ve bir Parkinson taklidi olan 6-hidroksi-dopamin in vitro hem apoptozu hem de nekrozu indükleyebilmektedir. Glutamat tarafından indüklenen ölüm tarzının mitokondriyal transmembran potansiyeline bağlı olduğu gösterilmiştir.
Nöronal sağkalım ile ilişkili üç birbiriyle ilişkili mitokondriyal işlevi kontrol eder: ATP sentezi, Ca2 + birikimi ve süperoksit üretimidir. Serebellar granül hücrelerin glutatata maruz kalması sırasında, hem hem de ATP seviyeleri hızla düşmektedir. Geri dönüşümsüz olarak dağılmış withm olan nöronlarda, nekroz hızla oluşurken, hayatta kalan nüfus hem andm hem de enerji düzeylerini düzeltmektedir ve daha sonra gecikmiş apoptoz geçirmektedir. Apoptoz sırasında gözlenen sitoplazmik ve nükleer değişikliklerin birçoğu ATP formunda enerji gerektirdiğinden, mitokondrinin yeterli ATP üretme kabiliyeti nöronları nekroza veya apoptoza yönlendiren önemli bir faktör olabilmektedir; en azından kısmen korunursa, hücre apoptoz geçirebilmekte ve ATP seviyeleri çok düşerse, nekrotik öldürme olmaktadır. Bu, serebellar granül hücrelerinin glutamat ile tedavisinin gecikmiş apoptozu indüklerken, glutamat ve geri dönüşümsüz mitokondriyal ayırıcı karbonil siyanür m-klorofenilhidrazon (CCCP) kombinasyonu ile tedavinin nekroz ile sonuçlandığı gözlemiyle desteklenmektedir.
Apoptoz, otofaji ve ACD arasında çapraz konuşma olduğuna dair kanıtlar da vardır. Kaspazların inhibisyonu, Atg7nnd Beclin 1 (Atg6 olarak da bilinir) otofaji genlerine bağlı hücre ölümünü indüklemektedir]. Bunun aksine, otofajinin inhibisyonu apoptozu tetikleyebilmektedir. Temel düzeyde, yaralı mitokondrilerin otofajik sindirimi, hücreler içinde sadece sağlıklı mitokondrilerin devam etmesini sağlamaya yardımcı olabilmektedir. İntrinsik apoptoz yolu Bax/Bak’ın varlığını gerektirmektedir, ancak hücre ölümü modu Bax/Bak’ın yokluğunda ACD’ye geçmektedir. Benzer şekilde, Bax ve Bak eksikliği olan apoptoz eksikliği olan hücrelerde, ER’ye uzun süreli stres nekrozu andıran ve otofajiyle ilişkili hücre ölümüyle sonuçlanmaktadır. Bu hücrelerde otofajinin 3-metilen-ladenin veya Atg5 yıkımı ile inhibisyonu, hayatta kalmayı desteklemektedir, bu da apoptoz yetkin hücrelerde otofajinin pro-sağkalım fonksiyonuna sahip olduğunu gösterirken, apoptozis eksik hücrelerde otofajinin hücre ölüm sürecinin bir parçasıdır.
Son yıllarda, farklı hücre ölüm mekanizmaları arasındaki karışmaya aracılık eden moleküler mekanizmaların detayları açıklanmaya başlanmıştır. Apoptoz, otofaji ve ACD’nin kesişiminde rol oynayan bir grup molekül, Bcl-2 ailesidir. Bcl-2 proteinlerinin en iyi anlaşılan işlevi, pro-apoptotik faktörlerin mitokondriden salınmasının kontrolü yoluyla apoptozun düzenlenmesidir. Son zamanlarda, Bcl-2’nin otofajiyi ve ACD’yi da inhibe ettiği gösterilmiştir. Bcl-2’nin anti-otofaji fonksiyonunun, otofajinin hücre ölümü yerine hücre sağkalımı ile uyumlu seviyelerde korunmasına yardımcı olabileceği öne sürülmüştür.
Nörodejeneratif Hastalıklarda Farklı Hücre Ölüm MekanizmalarıBununla birlikte, Bcl-2’nin otofaji üzerindeki etkisi tartışmalıdır çünkü hücrelerin otofajiye duyarlı hale getirildiği ve otofajinin apoptozun inhibisyonu yoluyla gelişmesine izin verdiği bildirilmiştir. Bcl-2 otofajinin inhibisyonuna, Beclin 1 ile etkileşimi aracılık etmektedir. Beclin 1 ilk tanımlanan memeli otofaji gen ürünüdür ve otofagosom oluşumunda önemli bir rol oynamaktadır. Bununla birlikte, başlangıçta Bcl-2 ile etkileşen proteinler için bir ekranda tanımlanmıştır. Son zamanlarda Beclin 1’in sadece BH3’e özgü yeni bir protein olduğu ve Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w ve Mcl-1 dâhil olmak üzere bir dizi anti-apoptotik Bcl-2 ailesi üyesi ile etkileşime girdiği gösterilmiştir. Bu nedenle, olası bir senaryo, bir Bcl-2: Beclin 1 reostasının otofaji ve apoptoz arasında bir geçiş görevi görmesidir.
Otofaji gen ürünü Atg5, hem otofaji hem de apoptozda rol alan başka bir proteindir ve Atg5 otofagosom oluşumunun erken evrelerinde rol oynamaktadır. Atg5’in, interferon -/- kaynaklı hücre ölümüne aracılık ederek FADD (Fas ile ilişkili ölüm bölgesi ile ilişkili) ile etkileşime girdiği bildirilmiştir. Atg5 aracılı hücre ölümü, ancak vakuol oluşumu değil, FADD eksikliği olan hücrelerde bloke edildi. Aksine, otofajinin 3-metiladenin ile inhibisyonu veya bir Atg5 mutantının ekspresyonu, hem hücre ölümünü hem de vakuol oluşumunu engellemektedir. Daha yakın tarihli bir çalışma, Atg5’in kalpain aracılı yarılmasının, sitozolden mitokondriye geçebilen, Bcl-xL ile birleşebilen ve sitokromu tetikleyebilen kesilmiş bir Atg5 formu ürettiğini göstermektedir.
Böylece, kesilmiş Atg5, anti-apoptotik Bcl-2 proteinlerini inaktive eden ve Bax/Bak aracılı sitokrom c salınımına izin veren sadece BH3’e özgü bazı proteinleri anımsatan bir şekilde hareket ederek apoptozu teşvik edebilmektedir. Ca2 + akını eksitotoksisitede önemli bir faktör olduğundan, eksitotoksik nöronal hücre ölümünde kesilmiş Atg5’in rolünü gözlemlemek özellikle ilginç olacaktır. Eksitotoksisite sırasında kalginin aracılık ettiği Atg5 yarılmasının sitoprotektif otofajiyi yönlendirdiğini ve hücre ölümünü desteklediğini düşünebilmektedir. Bununla birlikte, kal-ağrıların kaspazları inaktive ettiği ve bu şekilde apoptotik ölümü nekrotik ölüme dönüştürdüğü gösterilmiştir. Bu nedenle, apoptozun veya nekrozun Atg5 ve aynı nöron içindeki kaspazların kalpain aracılı yarılmasının sonucu olup olmayacağını tahmin etmek zordur. Mitokondriyal dış zar permeabilizasyonunun (belki de kesilmiş Atg5’i dahil olsa bile) AIF gibi nükleer yoğunlaşmayı indükleyen pro-apoptotik faktörlerin salınmasına izin vermesi muhtemeldir. Bu senaryo, hücre ölüm paternlerinin önerilen süreklilik modelini destekleyecektir ve hem apoptoz (yoğunlaşmış çekirdekler) hem de nekroz (hücre lizisi, kas-paz aktivitesinin eksikliği) özellikleri sergileyen nöronların deneysel olarak gözlemlenmesidir.
Giderek artan bir şekilde, hücre ölümüne giden bir yolun engellenmesi durumunda ortaya çıkan telafi edici hücre ölüm yollarının olduğu bilinmektedir. Bu alandaki araştırmalar, özellikle apoptoz ve otofaji arasındaki karışma konusunda momentum toplamaktır. Bcl-2 ailesine ek olarak Beclin 1 ve Atg5, hem apoptoza hem de ACD’ye katılan yeni proteinler, örneğin yeni transmembran proteini TMEM166’da yer almaya devam etmektedir. Mevcut modeller, apoptoz ve otofajinin birbirini dışlayan yollar olabileceğini düşündürmektedir, bu da apoptoz ve ACD’nin de birbirini dışlayan olduğunu düşündürmektedir. Bu fikir, Bcl-2: Beclin 1 etkileşimi ve Atg5’in kalpain aracılı bölünmesi gibi biriken kanıtlarla desteklenmektedir. Bununla birlikte, en az bir çalışma apoptotik hücre ölümünden önce otofajik vakuol birikimini bildirmiştir.

Kaynakça:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18624755/
https://www.researchgate.net/publication/5227152_Neuronal_cell_death_in_neurodegenerative_diseases_recurring_themes_around_protein_handling
https://www.nature.com/articles/s41380-020-0698-4
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390813001263

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Bunları da beğenebilirsin
Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

Bu web sitesi deneyiminizi geliştirmek için çerezleri kullanır. Bununla iyi olduğunuzu varsayacağız, ancak isterseniz vazgeçebilirsiniz. Kabul etmek Mesajları Oku