Bir hamileliğin gerçekleşmesinde, maternal organizmanın embriyonun yerleşme sürecine izin vermesini sağlayan ve dolayısıyla yardımcı olan immünolojik ve anatomik faktörler vardır. Ancak bu şekilde vücut hamilelik için gereken değişikliklere uyum sağlayabilir. Bu yazıda bu iki faktörün tekrarlayan düşüklerdeki rolü üzerine bilgiler bulunmaktadır.
İmmünolojik Faktörler
Hamilelik sırasında, maternal immün sistem bir ikilemle karşı karşıyadır. Yarı allojenik fetüsü kabul ederken anneyi enfeksiyona karşı korumalıdır. Lökositler endometriyumun önemli bileşenleridir ve embriyonik implantasyonun beklendiği sekretuar fazın ortasında konsantrasyonları artar ve erken gebelikte artmaya devam eder. Progesteron, embriyonik implantasyon ve gelişim için uygun bir ortam yaratarak bu dengede anahtar bir rol oynar. Maternal endometrial immünolojideki bu değişiklik, erken gebelik implantasyonu ve başarısı için gerekli hale gelir.
Bu aşamadaki değişiklikler implantasyon başarısızlığına, düşük ve preeklampsi gibi diğer olumsuz obstetrik sonuçlara yol açabilir. Tekrarlayan düşüklerde rol oynayan immünolajik faktörler şu şekildedir;
Doğal katil (NK) hücre
Uterin doğal öldürücü (uNK) hücreleri, maternal endometriyumda en sık bulunan lökositlerdir. CD56dim ve CD16 + ‘nın en büyük popülasyon olduğu periferik kandan farklı olarak iki fenotip – CD56bright ve CD16dim gözlenir. Adet döngüsü sırasında kendi konsantrasyonlarında bir değişkenlik vardır. Gebeliğin erken döneminde devam eden luteinize edici hormonun (LH) zirvesinden 6 ila 7 gün sonra endometriyumda NK hücrelerinde önemli bir artış vardır. Bu artış, bu hücrelerin embriyonik implantasyonda önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir, ancak tam işlevi hala bilinmemektedir.
Katil immünoglobulin benzeri reseptörler (KIR)
Plasental oluşum, katil immünoglobulin benzeri reseptörler (KIR) ile embriyo trofoblastik hücreler (HLA-C) üzerindeki yüzey insan lökosit antijenleri arasındaki etkileşim tarafından düzenlenir. Embriyo, maternal ve paternal HLA-C sunar ve her iki haplotip de NK hücrelerine sunulur, bu da organizmalarına yabancı olan insan lökosit antijenini (HLA) tanıyacaktır. Reseptöre güçlü bir ligand olan iki tür HLA-C: C1 ve C2 vardır. Öte yandan, iki KIR haplotipi vardır: inhibitör olan A ve uyarıcı olan B. Reseptörler daha sonra AA, AB veya BB olabilir. Haplotip B’nin varlığı gebelik koruması sağlar ve yokluğu (KIR AA vakalarında) gebelik komplikasyonları riskini artırır.
Çalışmalar, maternal KIR haplotip A (KIR AA) için homozigot olduğunda, embriyo babadan HLA-C2 taşıyorsa, gebelik komplikasyonları riskinde artış olduğunu göstermiştir. Gelecekte, bu çalışmalar IVF uygulanacak çiftler için geçerli olabilir. Konuyla ilgili daha fazla çalışmaya hala ihtiyaç vardır ve bu testler, toplumsal kılavuzlara göre izlenmek üzere alıntılanmamaktadır.
Makrofajlar
Makrofajlar, maternal endometriyumdaki lökositlerin % 20-30’unu temsil eder ve sadece NK hücrelerinin arkasındaki en büyük ikinci gruptur. Makrofajlar, farklı biyolojik işlevleri yerine getirmek için belirli fenotiplerde farklılık gösterir ve iki alt gruba ayrılabilir: M1 ve M2. M1 makrofajları proinflamatuar ve antimikrobiyaldir, oysa M2 antiinflamatuvar fonksiyona sahiptir. Maternal ve fetal tolerans oluşması için daha fazla makrofaj, normal gebeliğin meydana gelmesi için gerekli immünsüpresif özelliklerle M2 alt tipine polarize edilir. Bu hücrelerin polarizasyonu M1 alt grubunu destekleyecek şekilde doğru şekilde gerçekleşmediğinde, arterlerin uygun olmayan şekilde yeniden şekillenmesi ve trofoblastik invazyon meydana gelir ve bu da daha yüksek düşük, preeklampsi ve erken doğum insidansına yol açar.
Düzenleyici T hücreleri
Düzenleyici T hücreleri (Treg), maternal immün toleransın korunmasında önemli bir rol oynayan bir T hücreleri alt popülasyonudur. Bu hücreler sunulan antijenler tarafından aktive edilir ve o andan itibaren T hücre alt tiplerinin farklılaşmasını belirleyecek sitokinler salgılar ve böylece bağışıklık tepkisini modüle eder. Salınan sitokinlere bağlı olarak T hücreleri, interlökin 10 eksprese eden ve konsepte bağışıklık toleransından sorumlu büyüme faktörü (TGF) veya otoimmünite ve gebelik kaybından sorumlu Th17 eksprese eden interlökinler 17, 21 ve 22’yi eksprese eden Treg hücrelerine farklılaşabilir. Treg hücreleri daha sonra agresif bir yanıt uygun olmadığında, tip 1 yardımcı (Th1) hücreleri inhibe etme yeteneğine sahip olarak yabancı antijenlere yanıtı düzenleyecektir.
Anatomik Faktörler
Hem edinilmiş hem de doğuştan uterin anatomik anormallikler RPL ile ilişkilidir. Uterin faktörlerin RPL’nin% 10-50’sini oluşturabileceği tahmin edilmektedir. Anatomik faktörler şu şekildedir;
A- Konjenital Uterin Anomaliler
Konjenital müllerian kanal anomalileri
Konjenital uterin anomaliler (CUA), ister formasyon, ister füzyon veya reabsorpsiyon olsun, embriyonik gelişim sırasında Müller kanalı gelişim sürecinin herhangi bir aşamasındaki kusurlardan kaynaklanır. HBS öyküsü olan kadınlarda CUA sıklığı % 1,8 ile % 37,6 arasında bildirilmiştir. Bu varyasyon, farklı tanı yöntemleri ve kriterlerinden kaynaklanmaktadır. Septat uterus, kürtaj öyküsü olan hastalarda en sık görülen anomalidir. Kemerli, septat ve bicornuat uterus, anomalilerin % 85’ini oluşturur.
Bir meta-analizde, septat veya bicornuat uterusu olan hastaların birinci ve ikinci trimesterde kontrol grubuna göre daha yüksek düşük oranlarına sahip oldukları gözlenmiştir. Başka bir meta-analizde, füzyon defektinden kaynaklanan uterin anormallik alt tiplerinin değerlendirilmesi, unicornuat ve bicornuat uterusu olan kadınların normal uterusu olanlara göre ilk trimesterde düşük yapma olasılığının daha yüksek olduğunu göstermiştir.
ASRM’nin konjenital uterin anomaliler için orijinal sınıflandırma sistemi değiştirilmiş ve uyarlanmıştır ve günümüzde halen en yaygın olarak kullanılmaktadır. 2012 yılında, ESHRE / ESGE, ASRM sınıflandırmasının öznel kriterlerini mutlak morfometrik kriterlerle değiştirmeyi amaçlayan bir sınıflandırma sistemi yayınlanmıştır. Bu sınıflandırmaya göre, daha önce ASRM kemerli uterus tanısı almış kadınların % 58 kadarı, kısmi septat uterusa sahip olarak yeniden sınıflandırılacaktır. Böyle bir uygulamanın yararlı olacağına dair herhangi bir kanıt olmaksızın, uterus anomalisi için cerrahi düzeltmelerin sayısında potansiyel bir artış olacaktır.
Bu nedenle, uterin kavite distorsiyonunun ciddiyetini üreme sonuçlarıyla ilişkilendirmek için ileriye dönük, randomize, kontrollü, uzun vadeli çalışmalar mevcut olana kadar bu yeni sınıflandırmanın kullanılmasında dikkatli olunması gerekmektedir.
Şüphe göz önüne alındığında, uterusun dış konturunu ve endometriyal boşluğu net bir şekilde görselleştirebilen tanı yöntemlerinin kullanılması gerekir. Hem inversiyon modlu (3D US) 3D ultrason hem de manyetik rezonans görüntüleme (MRI), aralarında iyi bir korelasyon ile bu amaçla kullanılabilir. MRG’nin dezavantajları, ultrasona göre daha pahalı ve daha az kullanılabilir bir yöntem olmasıdır. Farklı tanısal modalitelerin karşılaştırmalı bir çalışmasında, 3D US ve 2D histerosonografiye kıyasla 3D histerosonografinin daha yüksek doğruluğu gözlenmiştir, ancak bu görüntüleme teknikleri arasındaki farklar kavisli, bicornuat ve septat uterus tanısında istatistiksel bir öneme ulaşmamıştır.
Uterin septum, RPL ile ilgili en yaygın anormalliktir ve tek düzeltilebilir olandır. Cerrahiyi beklenen tedavi ile karşılaştıran randomize ve kontrollü ileriye dönük çalışmalar olmamasına rağmen, sınırlı çalışmalar, histeroskopi septal rezeksiyonunun RPL’li hastalarda sonraki düşük oranlarında bir azalma ve canlı doğum oranlarında bir iyileşme ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Septumun histeroskopik rezeksiyonundan sonra, yeni bir gebelikten önce endometriyal boşluğun tamamen iyileşmesi için en az 2 aylık bir aralık beklenmelidir. Genel olarak, CUA, bireylerin yaklaşık % 11-30’unda böbrek anormallikleriyle ilişkili olabilir. Bu nedenle bu durumlarda idrar yolu tetkikine ihtiyaç vardır.
Servikal yetersizlik
Servikal yetersizlik (CI), fonksiyonel veya yapısal bir kusur nedeniyle rahim kasılmaları veya doğum eylemi (ağrısız servikal dilatasyon) olmadığında rahim ağzının rahim içi fetüsü tutamamasıdır. İkinci trimesterde bilinen bir RPL nedenidir, ancak gerçek insidans bilinmemektedir, çünkü tanı esasen kliniktir. CI doğuştan veya edinilmiş olabilir. En yaygın doğumsal neden, Müllerian kanallarının embriyolojik gelişimindeki bir kusurdur. En yaygın edinilmiş neden, doğum sırasında servikal laserasyonlar, servikal konizasyon veya uterus prosedürleri sırasında zorla servikal dilatasyon gibi servikal travmadır.
Tanı genellikle ikinci trimesterdeki düşük öyküsüne dayanır ve öncesinde kendiliğinden membran rüptürü veya ağrısız servikal genişleme görülür. Halihazırda, hamile olmayan durumda servikal güçsüzlüğü olan kadınları belirleyebilecek objektif testler bulunmamaktadır. Transvajinal ultrason, gebelik sırasında risk altındaki hastalarda kullanılabilir. Kısa bir servikal uzunluk, 25 mm’ye eşit veya daha az olduğunda veya membranın genişlemiş bir iç açıklığa, ancak kapalı dış açıklığa sahip huni şeklinde çıkıntısı olduğunda CI’dan şüphelenilebilir.
Servikal yetersizliği tedavi etmek için birçok cerrahi ve cerrahi olmayan modalite önerilmiştir. Cerrahi olmayan aktiviteler arasında aktivitelerin kısıtlanması ve yatak istirahati servikal yetersizliğin tedavisinde etkili değildi. İzole kullanımı tavsiye edilmez. Vajinal peser kullanımı başka bir seçenektir, ancak kanıtlar hala sınırlıdır. Cerrahi yaklaşımlar transvajinal ve transabdominal servikal serklajı içerir.
B- Edinilmiş Anatomik Faktörler
Yaygın olarak RPL ile ilişkili edinilmiş anatomik faktörler arasında uterin fibroidler, endometrial polipler ve uterin sineşi bulunur. Genellikle fiziksel veya hormonal uyaranlara bağlı olarak ergenlikten sonra gelişirler ve RPL’li hastaların yaklaşık % 12’sinde bulunurlar.
Rahim fibroidleri
RPL’li kadınların % 8,2’sinde fibroid bildirilmiştir. Submukozal fibroidler endometriyal boşluğu deforme ederek implantasyonu ve embriyonik gelişimi etkiler. Histeroskopi, submukozal fibroidlerin teşhisi için altın standart olarak kabul edilir, ancak bu patoloji, ultrason haritalama gibi diğer görüntüleme incelemeleri yoluyla belirlenebilir. İnfertil hastalarda submukozal myomların çıkarılması düşük yapma şansını azalttığı için uterin kavitenin değerlendirilmesi RPL’li tüm kadınlar için şiddetle tavsiye edilir. Uterus boşluğunu bozmayan miyomlarla ilgili olarak, miyomektominin kürtaj şansını azaltabileceğine dair hiçbir kanıt yoktur.
Rahim polipleri
Gebelik kaybı olan (% 2,4) kadınlarda daha yüksek bir endometrial polip prevalansı var gibi görünmektedir, ancak iyi tanımlanmış klinik önemi yoktur. Histeroskopi, endometriyal poliplerin tanı ve tedavisi için altın standart muayene olarak kabul edilir, ancak renkli Doppler ile ultrason gibi diğer görüntüleme tetkikleriyle de tanımlanabilir. RPL’li kadınlarda polipektominin yararına dair bir kanıt bulunmasa da, bilinen başka bir etiyoloji bulunmadığında polip 1 cm’den büyük olduğunda histeroskopik çıkarma düşünülmelidir. ASRM, cerrahi tedavinin gebelik kaybı riskini azalttığına dair kesin kanıt olmadığı için gebelik kaybı olan kadınlarda uterin polip araştırmasının tartışmalı olduğunu bildirmektedir.
Uterin sineşi / Asherman sendromu
RPL’li hastalarda uterin sineşi prevalansı % 0,5 ile 28 arasında değişmektedir. RPL’li kadınlarda, sıklıkla küretaj veya manuel vakum aspirasyonu geçirdikleri için uterin sineşi olma olasılığı daha yüksektir. Muhtemel abortus patofizyolojisi, plasentanın invazyonunu ve normal gelişimini engelleyebilecek fonksiyonel endometriyum miktarındaki azalmaya bağlı olarak ortaya çıkar. Sineşi teşhisi için altın standart muayene histeroskopidir ve şüphe durumunda tercih edilen muayene olmalıdır.
ESHRE, sadece küçük gözlemsel çalışmalar olduğu için RPL’li kadınlarda adhesioliz önermek için yeterli kanıt olmadığı sonucuna varmıştır. ESHRE, tedavinin yapışıklıkların tekrarını önlemeye odaklanması gerektiğini pekiştirmektedir. Ancak ASRM, önemli uterin kavite defektlerinin cerrahi olarak düzeltilmesi gerektiğine işaret etmektedir. Kök hücre tedavisi gibi uterin sineşi ve endometriyal fibrozun tedavisi için cerrahi olmayan deneysel teknikler, klinik uygulamada belirtilmeden önce daha fazla araştırılmalıdır.
Kaynakça:
http://saremjrm.com/article-1-66-en.html
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6615/
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu