Son yıllarda, doku hasarlarının ve çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılan kök hücre nakillerinde umut verici gelişmeler olmuştur. Özellikle, sinir sisteminde görülen otoimmün (bağışıklık sisteminin vücut hücrelerine saldırması durumu) hastalıklarda gelişmeler yaşanmıştır.
Hücre terapisi ile tedavi, bağışıklık sisteminin baskılanmasını da gerektirir. Fakat buradaki baskılama, bağışıklık sistemini baskılamak yerine tamamen sıfırlayan ilaçlar gibi değildir. Bilim insanları kök hücre terapisini kullanmak için üç farklı yol tanımlamışlardır. Birincisi; merkezi sinir sistemi içerisinde hasar görmüş miyelin (sinir hücrelerinin çevresinde bulunan kılıf şeklindeki koruyucu yapı) üreten oligodendrositlerin yerine, kök hücre kullanılarak sağlıklı oligodendrositlerin takviye edilmesidir. İkincisi; kişinin hatalı işlev gören bağışıklık sisteminin yerine kan kök hücrelerinin yerleştirilmesidir. Üçüncüsü ise; dokuda bulunan kök hücrelerin onarıcı etkilerinden yararlanmaktır.
Çalışmalarda çeşitli tiplerde kök hücreler kullanılır. Bunlar; otolog kan kök hücreleri (AHSCs), mezenkimal kök hücreler (MSCs), nöral kök hücreler (NSCs), uyarılmış pluripotent kök hücreler (iPSCs) ve insan embriyonik kök hücreleridir (hESCs).
hESCs nakilleri şimdiye kadar çok tartışılmıştır ama otoimmün hastalıkların tedavisinde güçlü bir stratejidir. hESCs hücreleri; nöronlara, astrositlere ve oligodendrositlere farklılaşma potansiyeli taşıdığı için, omurilik hasarı ve MS gibi tedavisi mümkün olmayan çok sayıda nörolojik hastalığın tedavisi için potansiyele sahiptir.
Çok sayıda nörolojik hastalık arasında en karmaşık olanlardan biri de multiple skleroz (MS)’dur. Çünkü bu hastalığın temelinde yatan patolojik mekanizma tam olarak bilinmemektedir ve bu hastalık için uygulanan mevcut tedavi yöntemleri yetersizdir. Bu nedenle bu hastalık, rejeneratif tıp uygulamaları için ideal bir hedeftir. Pluripotensi (çeşitli hücre tiplerine farklılaşabilme özelliği), çoğalma, ve sinir hücrelerine farklılaşma özellikleriyle hESCs, MS terapisi için uygun bir araçtır. hESCs’nin bu özellikleri, onları sinir hücreleri için ideal bir kaynak yapar.
MS’in Altında Yatan Patoloji
MS, merkezi sinir sisteminde nöronların çevresindeki miyelin kılıfın eksiliğinden kaynaklanan, kronik inflamatuar bir nörolojik hastalıktır. Bu hastalık tüm dünyada çeşitli yaş gruplarından çok sayıda insanı etkilemektedir. Özellikle, kuzey ülkelerinde yaşayan kadınlar daha fazla risk altındadır. Relapsing-remitting multiple skleroz (RRMS), MS’in en sık rastlanan versiyonudur. Bu versiyonun görüldüğü tabloda, belirtiler bazen kötüleşir, bazı zamanlarda da kısmi olarak iyileşmeler olur. 15-20 yıl süren RRMS’nin ardından, hastaların %70’inin MS belirtilerinin kötüleştiği görülmüştür. MS’in genetik bir temeli vardır ama doğrudan kalıtılmaz. MS’e neden olan mekanizmalar tam olarak çözülememiştir ve tedavisi yoktur. MS’te kullanılan mevcut terapi yöntemleri sadece hastalığın belirtilerini hafifletir.
MS için Güncel Tedavi Yaklaşımları ve Sınırlamaları
2010 yılından beri çeşitli oral terapi yöntemleri onaylanmıştır ve bu yöntemler belirtileri tedavi eder. Günümüzde, mevcut terapiler, hastalığın immünolojik mekanizmasını hedefler. Çoğu terapi, bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlarla birlikte uygulanır ve belirtilerin kötüleşmesini önlemeyi amaçlar. Tedaviler belirtileri hafifletme konusunda başarılıdır fakat nöronlardaki hasarı onaramaz, hastalığın ilerleyişini durduramaz ve oluşan hasarı telafi edemez. İnterferonlar, bağışıklık sistemi baskılayıcıları, kortikotsteroidler ve monoklonal antikorlar gibi terapiler hücreleri ve bağışıklık sistemindeki aracıları hedefler. Fakat sadece hastalığın ilerleyişini yavaşlatabilirler ve sinir hücrelerini koruma konusunda yetersizdirler.
MS’in tedavisi pahalıdır. Hastalığın ilerleyişinin artmasıyla tedavi maliyeti değişir. Tedaviler hasta başına yılda 8,000 ile 54,000 dolar arasında değişir.
MS’te Hücresel Terapiler
İlk tedavi yaklaşımı, kök hücre naklinin ardından bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçların verilmesidir. Bu yaklaşımın arkasındaki mantık, bağışıklık sistemindeki aktif olan T ve B hücrelerinin baskılanması ve yeni bir sistemin yapılandırılmasıdır.
MS için standart terapilerin varlığına rağmen, çoğu hasta tedavinin etkili olmadığı, hastalığın ilerlediği faza girer. Miyelin kılıfın oluşmasının sağlanması, hasarın onarılması ve hastalığın kötüleşmesinin önlenmesi için stratejilerden biridir.
Rejeneratif tıp alanında, kök hücre tedavisi, etkili bir terapidir ve mevcut terapi stratejilerinin sınırlamalarının aşılması için yeni bir yaklaşımdır. Kök hücre tedavisi, tüm dünyada MS’i tedavi etmek için mevcuttur. Ancak, her bir ülkedeki düzenlemelere göre tedavinin maliyeti değişir. Amerika Birleşik Devletleri dışındaki ülkelerde tedavi maliyeti 20,000 ile 100,000 amerikan doları arasındadır. Birleşik Krallık’ta MS terapisi için AHSC nakli, maliyeti (2,800 euro) de daha uygun olduğu için kullanılmaktadır.
Otolog Kan Kök Hücre Tedavisi
Yüksek dozda bağışıklık sistemi baskılanmasının uygulanmasının ardından otolog (hastanın kendi hücresi) kan kök hücresi tedavisi MS tedavisi uygulanmıştır. Bağışıklık sisteminin baskılanmasının nedeni; hastadaki nöronların miyelin kılıfına saldıran T ve B hücrelerinin aktivitesinin baskılanması ve yerine yeni bir sistem kurulmasıdır. Tedavi sırasında kemik iliği kök hücreleri, hastanın kanından toplanır ve dondurulur. Bu aşamadan sonra, hatalı çalışan bağışıklık sistemi kemoterapiyle yok edilir. Dondurulan kök hücreler çözüldükten sonra, bağışıklık sistemini yeniden yapılandırmak için hastaya kandan verilir.
Mezenkimal Kök Hücreler
MSCs’lerin bağışıklık sistemini düzenleyici etkileri; T hücresi çoğalmasının baskılanması, dendritik hücre olgunlaşması ve fonksiyonunun etkilenmesi, B hücresi çoğalmasının ve farklılaşmasının baskılanması ve doğal öldürücü hücrelerin fonksiyonlarının inhibe edilmesidir. Yapılan bir çalışmada, ileri düzeyde MS’i olan 10 hastada, kemik iliğinden türevlenmiş MSC’lerin hastalara verilmesinin tedavi edici olduğu gözlemlenmiştir.
Nöral Kök Hücreler
Yetişkin beyindeki NSC’ler farklılaşıp oligodendrositlere dönüşebilme ve MS hastalarında miyelin oluşumu sürecine dahil olabilme potansiyelini taşır. NSCs’lerin oligodendrositleri takviye edebilmenin yanında, büyüme faktörleri salgılama ve bağışıklık sistemini düzenleme gibi faydalı etkileri de vardır. Birden fazla faydalı etkiye sahip olma özelliğine terapötik plastisite denir. MS’te NSCs terapisinin faydalı olabilmesi için, hücrelerin dokuya yerleşmeye ve hayatta kalmaya adapte olabilmesi gerekir. Yetişkin merkezi sinir sisteminde, hipokampüsteki subventricular zone ve subgranular zone bölgeleri fonksiyonel nöron ve glia hücrelerine farklılaşma kapasitesini taşıyan NSCs’leri içerir.yarılmış
Pluripotent Kök Hücreler
Bu hücre grubu, MS hastalarında miyelini sentezleyecek olan oligodendrositlere farklılaşabilir. Yapılan bir çalışmada; insan olmayan bir primat modelinde, iPSCs türevli oligodendrositlerin, beyinde MS lezyonları olan bölgeye göç ettiklerini gözlemlemişlerdir. Bu nedenle, iPSCs türevli oligodendrositlerin MS tedavisinde kullanılabileceği düşünülmektedir. iPSCs’lerin tedavi edici potansiyeli, farklı hayvan modellerinde İPSCs kökenli hücrelerin nakli ile kapsamlı şekilde araştırılmıştır. iPSCs’nin klinik kullanımında güvenlik ve etkinlik en önemli konulardır.
Diğer Hücresel Tedavi Yöntemlerinin İnsan Embriyonik Kök Hücreleriyle Karşılaştırılması
MSCs’ler onarıcı ve bağışıklık sistemini baskılayıcıdır. Fakat yetişkin kaynaklardan elde edilen MSCs’lerin çeşitliliği tedavi edici potansiyelini azaltır. NSCs’lerin de oligodendrositlere farklılaşabilmeleri sadece uygun bir mikroçevre içerisinde mümkün olduğu için bazı kısıtlamalara sahiptir. Kemik iliğinden elde edilen AHSCs’lerin de sayısı ve dayanıklılığı tedavi için tam olarak yeterli değildir.
iPSCs’lerin tedavi edici potansiyeli çeşitli hayvan modellerinde araştırılmıştır. Fakat iPSCs’ler arasında farklılaşmamış olarak kalan hücrelerin tümör oluşturma riski vardır. Ayrıca, bazı çalışmalar tedavide hasatların kendi hücreleri kullanılsa da bağışıklık sistemi reaksiyonu gözlemlemişlerdir.
Kemik iliğinden türevlenen kök hücreler hastaya verildiğinde hastalığı daha kötü hale getirdiği görülmüştür. Çünkü bu hücreler bağışıklık sisteminin de otoimmüniteyi tetikleyen sitokin isimli molekülleri fazla miktarda salgılıyorlardı. İnsan embriyonik kök hücreleri ise sitokinleri az miktarda salgıladığı için terapi stratejisi olarak daha avantajlı bir araçtır. Fakat insan embriyonik kök hücrelerinin tedaviye dönüştürülebilmesi için klinik çalışmalar yapılmalıdır.
Multiple skleroza yönelik hücresel tedaviler üzerinde kırk yıldır çalışılmaktadır ve geçtiğimiz birkaç yılda bu konuda kayda değer gelişmeler elde edilmiştir. Bu yazıda anlatılan hücresel tedavilerin klinik denemeleri yapılmaya başlanmıştır. Fakat yapılması gereken daha çok çalışma vardır. Henüz deneysel yöntemlerin etkinliği ve güvenilirliği konusunda ortak bir görüş oluşmamıştır. Bu nedenle, multiple skleroz için yapılan hücresel terapi yöntemleri deneysel kapsamda kabul edilir. Bu çalışmaların rutin bir tedavi yöntemi haline gelmesi için, hücresel yöntemlerin etkinliğine ve güvenilirliğine yönelik şüphelerin giderilmesi için daha çok çalışma ve klinik deneme yapılmalıdır. Bunların mümkün olabilmesi için de bu konularda çalışan araştırma gruplarının ortak çalışması ve çeşitli kurumlardan fonlarla desteklenmesi gerekiyor.
Kaynakça:
1) Shroff. A review on stem cell therapy for multiple sclerosis: special focus on human embryonic stem cells. Stem Cells and Cloning: Advances and Applications 2018:11 111.
2) Scolding ve ark. Cell-based therapeutic strategies for multiple
sclerosis. BRAIN 2017: 140; 27762796.
Yazar: Ayça Olcay