Transplantasyon, karaciğer parankimindeki geri dönüşü olmayan değişikliklerle kendini gösteren hastalıkları tedavi etmek için en faydalı yaklaşımdır. Transplantasyonun başarısı hem cerrahi operasyona hem de transplantasyon sonrası dönemde immün toleranslı bir ortamın gelişmesine bağlıdır. Katı organ naklinde, doğal olarak yabancı mikrobiyal, viral vb. antijenlerden korunmaya adanmış immünolojik mekanizmalar, greftin HLA (MHC) moleküllerine ve allo-antijenlerine yöneliktir. Bu güçlü bağışıklık reaksiyonu, grefti tahrip edebilir ve naklin yararlı etkisini tehlikeye atabilir. Ancak rutin klinik uygulamada, efektör immün fonksiyonun kontrolü, immün baskılayıcı terapi yoluyla sağlanır. Bu nedenle, transplantasyon araştırmalarındaki son başarılar, immünolojik mekanizmalara iki yönde odaklanmayı motive etmektedir.
Bir taraftan bu, transplantasyon sonrası dönemin izlenmesi ve greft reddinin öngörülmesi için yeni ve daha ilgili biyobelirteçlerin sürekli araştırılmasıdır. Diğer taraftan, ince immün mekanizmalarla ilgili bilimsel araştırmalardan etkilenebilecek yeni terapötik fırsatlara ihtiyaç vardır. Tregler üzerine yapılan çalışmalar, transplantoloji alanında özellikle baskılayıcı işlevleriyle bağlantılı olarak yoğundur. Literatürde, kök hücrelerin yanı sıra katı organların transplantasyonundaki davranışları hakkında birçok veri mevcuttur. Böbrek, kalp ve diğer nakillerde Treg’lerin dinamikleri ve hatta terapötik uygulamasındaki eğilimleri zaten ana hatlarıyla belirtmişken, karaciğer nakli (LT) ile ilgili durum daha özeldir.
Akut karaciğer yetmezliği, son dönem kronik karaciğer hastalığı, hepatik malignite veya doğuştan gelen metabolik bozukluklar şeklinde görülebilen yaşamı sınırlayan karaciğer hastalığı olan hastalar LT’ye ihtiyaç duyar. Ayrıca karaciğer fonksiyonu geri dönüşü olmayan morfolojik değişikliklerin bir sonucu olarak ciddi şekilde bozulur. Nedeni ne olursa olsun, karaciğer transplantasyonunun sonucu üç ana faktöre bağlıdır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Klinik yaklaşım,
• Karaciğerin immün özellikleri,
• İmmünolojik toleransın terapötik sağlanması,
Karaciğer Naklinin Klinik Yönleri
Klinik açıdan, transplantasyonun sonucu, alıcının ameliyattan önceki genel durumuna yani yetişkinlerde MELD ve çocuklarda PELD skoruna, greftin kalitesine, cerrahi tekniğe, postoperatif bakıma, immünosupresif tedaviye bağlıdır. Operasyon, genel olarak cerrahideki en büyük hacim ve karmaşıklıklardan biridir. Çoğu zaman Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri’nde, bütün bir organın, bütün karaciğer grefti, nakledildiği sözde standart LT gerçekleştirilir. Ayrıca Asya’da ölen donörden alınan karaciğer transplantasyonu (DLT) yaygın değildir ve canlı bir donör organın bir kısmı kullanılır. Kişide, greft beyin ölümü (beyin ölümü bağışçısı) olarak kayıtlı bir donörden ve kalp ölümünden sonra bağış yapıldığında organ bağışı mümkündür. Bununla birlikte canlı bir vericiden (LDLT) karaciğer nakli, kadavra bağışına göre bazı avantajlar sunar ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Operasyonun zamanının belirlenmesi,
• Greft sağlıklı bir kişiden alınması,
• Optimal durumda ise soğuk iskemi süresi kısalması,
Hastanın kilosuna göre kesin greft seçilebildiğinden çocuklar için uygundur. Bir donör adayı seçmek, diğer damarlar ve safra yollarında ek anormalliklerle birlikte arteriyel varyasyonların varlığı nedeniyle bazen zordur. Ancak LDLT, 1 yaşın altındaki hastalarda nadir görülen hastalık durumlarında uygundur. Lozenets Üniversite Hastanesinde gerçekleştirilen pediatrik karaciğer nakillerinin yaklaşık % 65,5’i bu yaş grubundadır ve 10 ile 18 yaşları arasında önemli ölçüde daha azdır. Diğer bir türü de Transiretin ilişkili ailevi amiloid polinöropatisi (TTR-FAP) olan domino naklidir, ancak bu nakil nadiren yapılır. Hastalık ekstrahepatik organları etkiler ve karaciğer fonksiyonu korunur. Bu, FAP hastasının karaciğerinin, hasarlı organı domino etkisi aldığı sırayla başka bir hastaya verilmesine izin verir. FAP alıcısı için temel gereklilik, hastalığa yakalanma riskini en aza indirmek için 55-60 yaşın üzerinde olmaktır.
Kısmi transplantasyon iki özel durumda aciliyet meselesi olarak gerçekleştirilir. Birincisi, hasarlı organı iyileşene kadar desteklemek için akut karaciğer yetmezliğindedir. Burada greft daha sonra çıkarılır ve immünosupresif tedavi durdurulur. İkincisi, karaciğeri etkileyen konjenital fonksiyonel veya metabolik bozuklukları olan hastalardır. Kısmi greftin implantasyonu kendi organını korur, metabolik anormallikleri düzeltir ve tüm karaciğer transplantasyonunu gerektirmez. Bu her iki durumda da, nakil ortotropik veya heterotropik olabilir. Kısmi transplantasyonun bir varyantı, iki lobun iki alıcı arasında dağıtıldığı bölünmüş naklidir. Son yıllarda, bekleme listesindeki hasta sayısının artması ve potansiyel donör sayısının az olması nedeniyle, in vivo, in situ, ex-vivo veya ex-situ, karaciğerde bölünmüş karaciğer transplantasyonu tekniği uygulanmıştır. Ancak bazı durumlarda, iki yetişkinin transplantasyonu için split tekniği kullanmak mümkündür.
Safra komplikasyonları, kanama riskini azaltan ve greftin soğuk iskemi süresini önemli ölçüde azaltan bölünmüş-LT’nin in-vivo yapılması tercih edilir. Ana durum greft ağırlığı ile hasta arasındaki orandır ki bu en az % 0,8 olmalıdır. Bunun amacı, alıcının uzun vadeli yaşamsal işlevlerini sağlamaktır. Operasyonun karmaşıklığı, operasyon sırasında ve sonrasında komplikasyonların ortaya çıkması için ön koşullar yaratır. Postoperatif dönemde önde gelenler vasküler ve biliyer komplikasyonlar, genelde anastomoz stenozu ve enfeksiyon riskidir. Uzun vadede, transplantasyonun sonucu büyük ölçüde optimal transplant sonrası immün toleransın oluşturulmasına bağlıdır. Burada karaciğerin onu diğer organlardan ayıran immünolojik özellikleri önemli rol oynar.
Karaciğer Nakli İçin Düzenleyici T Hücrelerinin Klinik Önemi
Yavaş ama şüphesiz, düzenleyici T hücreleri birçok patolojik durumun tanı sürecine dâhil olur ve bağışıklık toleransındaki sapmalarla ifade edilir. Bu durumlardan bazıları aşağıdaki gibidir:
• Otoimmün,
• Tümörler,
• Tekrarlayan gebelik kaybı,
• Birincil bağışıklık yetersizlikleri,
Elde edilen mevcut veriler, Treg’lerin transplantasyon sonrası dönemin izlenmesi için potansiyel bir biyobelirteç olma potansiyeline sahip olduğunu gösterir. Spesifik olarak, karaciğer nakledilen hastalarda Tregler, çoğunlukla operasyonel toleransla doğaları gereği dâhil ve doğal karaciğer tolerajenik mekanizmalarının bir parçası oldukları için yoğun araştırmanın konusudur. Transplantasyon sonrası dönemde Treg tespitinin faydasını gösteren çok sayıda veriye rağmen, hala çözülmemiş birçok soru vardır. Bunlardan bazıları, kullanılması gereken Tregs fenotipinin tanımı ile ilgilidir. FoxP3 + CD4 + T hücreleri olarak tanımlanmasına rağmen, FoxP3 ekspresyonunun promotore demetilasyondan daha az bilgilendirici olduğu gösterilmiştir. Çünkü gerçek Treg’leri geçici olarak FOXP3 + aktive T hücrelerinden ayırır. Tanı amaçlı olarak, Treg’ler genellikle CD127-CD25 + CD4 + olarak tanımlanır, ancak bu alandaki son gelişmeler, CD127 ile ilgili tam olarak karakterize edilmeyen bir popülasyon CD25- göstermiştir.
Açıklanması gereken diğer bir yön, biyopsilerde ve periferik kandaki Treglerdir. Barselona mutabakatında (2016) , Tregs ölçümünün transplantasyon sonrası dönemdeki uygunluğuna dair net kanıtlar sağlamayan belirsiz sonuçlarla birçok çalışma gösterilmiştir. Üçüncü yön, immünosupresif terapi ile ilişkili olarak önemli ölçüde azalmış CD25 ekspresyonu ve periferdeki CD25 hi Treg hücrelerini bulmada ardışık yetersizliktir. Treg’ler operasyonel tolerans konusunda oldukça bilgilendirici olsalar da, soru hala çözülmemiş ve transplantasyon sonrası dönemin izlenmesinde Treg’lerin değerini belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Görünüşe göre Treg’ler, immün aktivasyonun kontrolü ve bir immün tolerans durumunun geliştirilmesi için terapötik bir yaklaşım olarak daha umut vericidir. İlk deneysel çalışmalar, bunlar ile adacık allogreft reddindeki gecikme ve uzun süreli sağkalım arasındaki ilişkiyi göstermiştir. Son beş yılda, diğer yaklaşımlarla birlikte, Treg’ler GVHD ve solid organ transplantasyonu alanında tıbbi ilgiyi çekmektedir. Todo ve ekibi 2016 yılında rapor aşaması I canlı böbrek nakillerinde ex vivo genişletilmiş alıcı poliklonal Treg’ler ile yapılan klinik deney sonuçları elde edilmiştir. Alıcının böbrek hastalığındaki değişkenliğe rağmen, genişleme protokolü, tüm salım kriterlerini karşılayan, FOXP3 promotöründe < % 1 CD8 + ve CD19 + kontaminasyonu ile> % 98 CD4 + CD25 + ve stabil demetilasyon ile >% 80 FOXP3 ekspresyonu ifade eden Treg’ler üretmiştir. Alıcılar arasında, genişletilmiş Treg’ler dolaşımdaki Treg seviyelerini sürdürülebilir bir şekilde güçlendirmiştir.
Klinik olarak, test edilen tüm Treg tedavisi dozları, transplant sonrası iki yıla kadar infüzyonla ilişkili advers yan etkiler, enfeksiyonlar veya ret olayları olmaksızın güvenlidir. Başka bir çalışmada doğrudan bir karşılaştırma yapılmıştır. Saf Treg alt popülasyonlarının in vitro, in vivo farklı hafıza ve fonksiyonel aktiviteleri, saf Treg’in bir Treg terapötikinin ideal biyolojik özelliklerini sergileyen Treg popülasyonu olduğunu göstermiştir. Ayrıca, oldukça baskılayıcı hafıza Treg’lerin düşük seviyelerinden dolayı bir Treg tedavisinden kasıtlı olarak çıkarılması gerektiğini düşündürür. Ve düşük proliferatif kapasite ve daha yüksek proinflamatuar potansiyel gösterir.
Yapılan bir çalışmanın yakın zamanda yayınlanan sonuçlar, düzenleyici hücre tedavisinin canlı verici böbrek nakli alıcılarında başarılabilir. Güvenli olduğunu ve daha az bulaşıcı komplikasyonla, ancak ilk yıldaki benzer ret oranları ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu nedenle immün hücre tedavisi, böbrek nakli alıcılarında genel immünosupresyon yükünü en aza indirmek için potansiyel olarak yararlı bir terapötik yaklaşımdır. Son olarak, karaciğerin bağışıklık kapasitesi, onu geçici olarak dolduran lokal hepatik ve bağışıklık hücrelerine bağlıdır. Mevcut araştırma, hücreler arası tolerojenik mekanizmalar hakkında bol miktarda veri sağlar. Ancak bazı noktaların bilimsel ve tıbbi açıdan daha iyi açıklığa kavuşturulması gerekir ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Düzenleyici T hücreleri ile ilgili yaygın immünosüpresif terapötiklerin ince ayarı,
• Hepatositler ve immün hücreler arasındaki etkileşimlerin biyokimyasal mekanizmaları,
• Aktivasyon ve baskılamanın immün parametrelerinin önceden karaciğer fonksiyonu hakkında bilgi sağlayıp sağlamayacağı,
• Bireysel immünogenetik varyasyonların etkisi iyileşme ve operasyonel toleransı,
Diğer Tolerojenik Stratejiler
Tregler, karaciğer transplantasyonunda tolerans oluşumunda yer alan tek yaklaşım değildir. Diğer hücreler de belirli molekülleri ifade ederek veya genetik modellerini değiştirerek katılırlar. Martinez-Llordella ve ekibi 16 operasyonel olarak toleranslı karaciğer alıcısında, devam eden immünosupresif tedavi gerektiren 16 alıcıda ve mikrodizi profilleme ile 10 sağlıklı bireyde toleranslı alıcıları immünosupresyona bağımlı hastalardan yüksek doğrulukla ayırt edebilen bir gen ekspresyon belirlemişlerdir. Bu, p T hücresi ve NK reseptörlerini ve hücre proliferasyonunun durdurulmasında rol oynayan proteinleri kodlayan genleri içermektedir. Ek olarak, toleranslı alıcılar, toleranslı olmayan hastalara veya sağlıklı bireylere göre önemli ölçüde daha fazla sayıda dolaşımdaki potansiyel düzenleyici T hücre alt grupları sergilemiştir.
İnsan lökosit antijeni-G (HLA-G), belirgin tolerojenik özelliklere sahip klasik olmayan bir HLA sınıf I moleküldür. Sitotoksisiteyi ve proliferasyonu inhibe eder, ancak düzenleyici T hücrelerinin gelişimini uyarır. HLA-G, membranla ilişkili ve çözünür bir form olarak mevcuttur. İlginç bir şekilde, HLA-G’nin bir miktar dinlenerek, ancak çoğunlukla aktifleştirilmiş CD4 ve CD8 T hücrelerinde alımı, başlangıçta geçici olarak gösterdikleri ancak kendilerini ifade etmedikleri hücre yüzeyi molekülleri aracılığıyla hareket eden yeni bir düzenleyici hücre türünün anında üretilmesine yol açar. Bu mekanizmalar trogositoz olarak tanımlanır ve immün toleransın oluşmasında önemli bir rol oynar gibi görünmektedir. Birkaç grup, böbrek ve kalp transplantasyonunda HLA-G’nin rolü hakkında kanıtlar sağlar. Yetişkinlerde sağlıklı koşullarda, HLA-G karaciğerde zayıf bir şekilde eksprese edilir, ancak sitokinler, hipoksi vb gibi belirli koşullar altında dolaşımdaki hücrelerden transendotelyal göç veya trogositoz yoluyla bulaşabilir. Yüksek SHLA-G seviyeleri tüm durumlarda, red riskinde azalma ve daha iyi sağkalım ile ilişkilidir.
Sonuç olarak karaciğer, immünolojik mekanizmaların metabolik süreçlerle buluştuğu benzersiz bir organdır. Aralarındaki sıkı düzenlenmiş işlevselliği, homeostatik durumu etkileyen belirli tolerojenik ortam oluşturur. Ayrıca düzenleyici T hücrelerinin bu olaylarda önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. Dinamikleri ve işlevleri, karaciğer transplantasyonunda yeni biyobelirteçlerin ve tedavi stratejilerinin daha da geliştirilmesi için umut vericidir.
Kaynakça:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3006675/
anaesthesiajournal.co.uk/ S1472-0299(20)30147-8/abstract
link.springer.com/pdf/10.1007%2F3-540-28977-1_35.pdf
aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/ pdfdirect/10.1002/hep.1840200543
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu