Transmitter Kimyasalların Etkisi
Nöronlar, özellikle internöronlar, birçok hücreden bilgiler toplayıp bunların ortalamasını alır. Şimdi, artık bu olayın zar üzerinde nasıl başarıldığını anlayacak noktadayız. Asetilkolin gibi transmitterler için, Na+ iyonlarının içeri doğru akışı nöronun polarizasyonunun hafifçe azaltır ve böylece içerisi dışarıya göre daha az negatif hale gelir. Bunun sonucunda egzite edici (uyarıcı) postsinaptik potansiyel ya da EPSP adı verilen potansiyel oluşur. Eğer EPSP yeteri kadar büyükse, aksonun tepe noktasına (akson tepeceği) yayılabilir, zarı eşik değerinin üzerine çıkacak ölçüde depolarize eder ve akson boyunca hareket edip bir sonraki sinapsa iletilecek bir impuls başlatır.
Bazı nöronların uçlarından salınan transmitter kimyasallar, tam tersi etki yaparlar; yani postsinaptik polarizasyonunu arttırarak bunun uyarılmasını güçleştirirler. Bu transmitterler inhibitör etkilerini, postsinaptik zardaki bazı kanallara bağlanı p onların açılmasına yol açmakla gösterirler. Bu kanallar klor iyonlarını (Cl-) içe ve bazı durumlarda K+’un dışa geçmesini sağlarlar. Hücreler, çevre sıvıya göre negatif yüklü olsalar bile, Cl- iyonları hücreye girebilirler;
çünkü güçlü derişim gradiyenti (Cl- iyonları hücre dışında 5 kat daha yoğundurlar) ters yönde etkili elektrostatik gradiyenti yener. Cl- iyonlarının girişi zar potansiyelini stabilize eder ve böylece EPSP’leri önler.
Diğer yandan, K+ iyonlarının hücreyi terketmesi, hücre zarının hiperpolarize olmasına yol açar -hücrenin içi dışına göre daha negatif olur- ve bir inhibe edice postsinaptik potansiyel IPSP oluşur. Bu yüzden zarı, eşik değere depolarize etmek ve nöronu uyarmak için, ek uyarıcı transmitterlere ve normalden fazla sayıda uyarıcı impulslara gerek duyar. Bütün sinirsel olaylarda sonucu EPSP’ler ile IPSP’ler arasındaki denge belirler.
Bir zamanlar her transmitter ya uyarıcı ya da inhibe edici olarak sınıflandırılmaktaydı. Fakat mademki transmitter, postsinaptik zarın geçirgenliğini değiştiriyor o halde, transmitterin özelliğinden çok, zardaki kapılı kanalların iyon özgüllüğü bunların inhibe edici ya da uyarıcı olduğunu belirler. Gerçekten de artık biliyoruz ki asetilkolin, sinir-kas bağlantılarından çoğunda uyarıcıyken kalp kası için inhibe edicidir. Bu durumda kalp kasındaki asetilkolin reseptörleriyle bağlantılı kanallar, diğer kaslardakilerden farklı olmalıdır ve transmitterler farklı hedef dokularda farklı tipte kanalları açıyor olmalıdır.
Yine bir zamanlar, bütün sinaptik iletimilerin zar potansiyelini doğrudan değiştirdikleri düşünülürdü. Fakat postsinaptik zar ile endokrin sistemin hedef hücreleri arasındaki işlevsel benzerlikler göz önüne alınırsa, sinapsları n da sinir hücresinin kimyasını değiştirmek için ikinci haberci stratejisini kullandıklarını beklemek mantıklı olur. Gerçekten de, çeşitli transmitterler serotonin ve noradrenalin gibi amino asit türevleri (nöropeptitler)-sinir hücrelerinin adenilat siklaz sistemini aktive ederler. Bu da sinir ve endokrin sistemlerinin ortak bir evrimsel orijini paylaştıkları fikrine ek destek oluşturur. Genel olarak ikinci haberci nörotransmitter sistemi, postsinaptik hücrenin uyarılabilirliğinde uzun dönemli değişikliklere yol açar (örneğin öğrenmeyi ve hafızayı ortaya çıkaran tipteki değişikliklere). İyon kanallarını doğrudan etkileyen transmitterler, kısa dönem elektrisel olaylardan (EPSP’ler ve IPSP’ler) sorumludurlar.
Şimdiye kadar incelediğimiz hem uyarıcı hem de inhibe edici sinapslar, postsinaptik hücrede bir impulsun oluşup oluşmayacağını belirler. Sinapslarda aynı zamanda presinaptik inhibisyon ve prefinaptik kolaylaştırma meydana geldiğini gösteren çok sayıda bulgu vardır.
Bu durumlarda inhibe edici ya da uyarıcı internöronların son uçları, presinaptik hücrenin son uçlarıyla sinaps yaparlar ve transmitter salgılayacak olan sinaptik veziküllerin sayısını değiştirirler. Bu tip inhibisyon ya da kolaylaştırma, bir bilgi kaynağından gelen uyarıcı impulsu, postsinaptik hücrenin bir başka kaynaktan gelen uyarılara karşı duyarlılığını değiştirmeksizin modifiye etmek gibi bir avantaj oluşturur.
Presinaptik etkileşimler, aynı zamanda adaptasyona yönelik davranış modifikasyonlarının da temelini oluşturulan. Aplysia’nın solungaç geri çekme davranışına göz atalım. Devre, duyu reseptörlerinden kaslara giden yollardan biri dışında, ihmal edilerek, çok şematik olarak gösterilmiştir. Renkli sinaps, ardarda uyarılırsa akma gösterebilir, yani daha az duyarlı olabilir. Örneğin Aplysia, uygun olmayan su içinde tutulursa kısa bir süre sonra geri çekme eşiğini yükseltir ve normal aktivitelerini yeniden kazanır. Alışma uzun sürelidir; fakat bir anda ortadan kalkabilir. Duyarlılık, alışmış bir devreyi yeniden uyandıran mekanizmadır. Diğer duyulardan gelen uyarılar, örneğin ışık düzeyinde ani bir değişiklik, kritik sinapslara yöneltilir ve buralarda salgılanan transmitterler bir alışkanlığı yok ederler.
Basit düzeyde öğrenme de bu özel duyu kavşaklarında yer alabilir. Duyarlılaştırıcı devrede solungaç geri çekici internörona bir akson gönderir; fakat bağlantı, bir uyarım oluşturamayacak kadar zayıftır. Duyu hücrelerinden gelen ikinci bir akson dalı bu etkisiz sinapsta sonlanır ve ikisi aynı anda uyarıldıklarında bunu güçlendirir. Böylece eğer çeşitli duyarlılaştırıcı impulslardan bir tanesi ile dokunma reseptörü devresi arasında güvenilir bir korelasyon kurulursa duyu sisteminin, dokunma reseptörlerinin beklenen uyarısını “tahmin eden” sinapsı, kısa sürede, solungaç geri çekme hareketini başlatacak kadar güçlendirecektir.
Nöronların Entegrasyon İşlevleri
Kimyasal sinapslar, sinir devrelerinde direnç noktalarıdır. Bir impuls, bir nöronun aksonunun ucuna kadar yol alabilir; fakat Aplysia devresindeki siyah sinaps gibi orada son bulabilir. Çünkü yol üzerindeki bir sonraki nöronda ya hep ya hiç cevabı oluşturmaya yetecek kadar uyarıcı transmitter salgılanmaz. Gerçekten de bir tek nörondan gelen bir tam impulsun devredeki ikinci nöronu uyarmasına pek rastlanmaz. Normalde birçok farklı uçtan aşağı yukarı aynı anda uyarıcı tranmitterlerin salgılanması gerekir. Böylece tek tek EPSP’ler toplanıp yeteri kadar büyük bir EPSP meydana getirecekler ve hedef hücrenin eşik değeri aşılarak bir impuls oluşturulacaktır. Bu birbirine eklenme olayına summasyon adı verilir. Eğer farklı nöronların komşu uçları aynı anda ateşlenirse spatial summasyon oluşur ya da bir hücre o kadar yüksek bir hızda uyarır ki tek tek EPSP’ler zaman içinde üst üste binerler ve böylece temporal summasyon oluşur. Summasyon, bu ikisinin karışımı da olabilir.
Postsinaptik zar üzerindeki summasyon cebirseldir. Eğer uyarcı ve inhibe edici transmitterler aynı anda salgılanacak olursa meydana gelen EPSP’ler ve IPSP’ler işaretlerine göre toplanır. Bir çeşit moleküler “oy alma” diyebileceğimiz bu işlemin sonucu, gelen bilginin karakterini yansıtır. Birçok hayvan türünde görülen bu tip bir sinirsel işleme, integrasyon adı verilir. Hücre kendisine gelen tüm sinyalleri entegre eder (bir internöron ya da motor nörona binlerce farklı internöron ya da duyu nöronundan sinyal gelebilir) ya da bir impuls üretir ya da sessiz kalır. Sinir sistemi, bu basit evet-hayır ya da açık-kapalı kararlarını birleştirerek aldığı duyu bilgilerini işler.
Sinapslarda meydana gelen anormallikler, özellikle transmitterlerdeki düzensizlikler, çeşitli sinirsel hastalıklar olarak kendilerini gösterirler. Sinapslar, sinir sisteminde bilgi işlemden sorumlu oldukları ve bunları düzgün işlev görmesi çeşitli presinaptik enzimler, iyon kanalları, transmitterler, inaktive edici enzimler ve postsinaptik reseptörler ile iyon kanalları arasındaki çok hassas dengeye bağımlı olduğu için sinaptik anormalliklerin çok zarar verici olmaları sürpriz değildir. Dikkatli ve tıbbi gözetim altında kullanıldıklarında, etkilerini sinapslar üzerinde gösteren bazı ilaçlar, endişe, ciddi nörolojik ağrı ya da sinapsların biyokimyasal bozukluklarıyla ilgili hastalıklarda yararlı olabilirler. Fakat eğer düzensiz kullanılacak olurlarsa aynı ilaçlar, bazı akıl hastalıklarında görülenlere son derecede benzer belirtiler oluşturabilirler ve bazı durumlarda bu belirtiler uzun süreli hatta kalıcı olabilir.
Nörolojik ilaçlar sinaps işlevini çeşitli yollardan değiştirebilirler. Bazı sinapsların işlevini şu yollarla durdurabilirler:
1.Uygun transmitterin sentezini etkileyerek;
2.transmitterin vezikül içine alınmasını önleyerek;
3.transmitterin veziküllerden sinaptik boşluğa salgılanmasını önleyerek
4.postsinaptik zardaki reseptör bölgelerini kapatarak.
Böylece transmitter salgılansa dahi etkisini gösteremez. Bu durumun aksine, bazı ilaçlar aşağıdaki yollarla postsinaptik hücrelerin aşırı ve kontrolsüz aktivitesine yol açarlar:
1.aşırı miktarda transmitter salgılatarak;
2.transmitterin etkisini taklit ederek;
3.daha önce kolinesteraz inhibitörlerinde belirtildiği gibi, görevini bitiren transmitterin ortadan kaldırılmasını inhibe ederek.
Bir ilacın fizyolojik etki şekli, bunun yol açtığı davranış belirtilerini açıklamada yardımcı olur. Örneğin amphetamin, bir uyarıcı olarak etki eder; çünkü beyinde noradrenalin salgılanmasını artırır. Diğer yandan reserpin sakinleştirici (uyuşturucu) etki gösterir; çünkü noradrenalinin sinaptik veziküllerin içine alınmasını ve böylece salgılanmasını öner. Böylece bu ilaçlar tarafından oluşturulan davranış belirtileri arasındaki zıtlık, bunların aynı sinapslar üzerindeki zıt etkileriyle açıklanabilir.
Son yıllardaki araştırmalar, diğer bazı önemli nörolojik ilaçların etkilerinin kısmen açıklığa kavuşmasını sağlamıştır. Nikotin bir uyarıcı olarak etki eder; çünkü asetilkolinin etkisini taklit eder. Yaygın olarak kullanılan bir sakinleştirici olan klorpromazin, postsinaptik zarlarda reseptör bölgelerine bağlanıp transmitterin etkisini önlemek yoluyla hem asetilkolin hem de noradrenalin salgılanan sinapslarda impuls iletimini inhibe eder. Lokal anestezikler, örneğin kokain, soydum kanallarının iç kısmına bağlanıp bunları bloke ederek etki gösterir (Kokain aynı zamanda noradrenalinin geri alınmasını önler ve dopaminin etkisini artırır. Böylece sinir sistemini başka yollardan etkilemiş olur.).
LSD (liserjik asit dietilamid), duyuların algılanmasının ve diğer zihinsel fonksiyonların bozulması gibi karakteristik etkilerini, serotonin reseptörlerine rastgele bağlanarak gösterir. Benzodiazepinler ki bunların
içinde en çok reçetelenen yatıştırıcı valiumdur, inhibitörik bir transmitter olan GABA ile sinerjistik olarak etkileşime girerek klor kanallarının açılmasına ve bu yolla sinaptik iletimin inhibe edilmesine yol açarlar.
Mariyuananın (tetrahidrokannabinol) aktif bileşeni, bir G proteinine bağlı reseptöre bağlanarak MSS aktivitesini karmaşık yollardan baskılar. Daha önceleri yanlış anlaşılan çeşitli nörolojik bozukluklar artık hemen hemen kesin olarak transmitter problemleriyle izlenmektedir.
Ciddi depresyon, serotonin taşıma sistemindeki bir aksaklıkla yakından ilintilidir. Birçok intihar kurbanının beyninde normalin yarısı kadar serotonin ve normal sayının üçte biri kadar serotonin bağlanma bölgesi bulunmuştur. Şimdi şizofreninin bir tipi anormal dopamin düzeyine bağlanmaktadır ve anormal dopamin reseptörleri bir çeşit alkolizmde en önemli etken olabilir. Manik depresiv sendromun kimyasal temeli yeterli derecede anlaşılmış ve psikoanaliz yerine kimyasal olarak (lityum ile) tedavi edilmektedir. Son zamanlarda elde edilen bulgular, bir insanın diğer insanlarla iletişim ve ilişki kurmasını engelleyen ve bir bozukluk olan otizmin, biyokimyasal bir eksiklikten kaynaklandığını kanıtlamıştır.
Kaynakça:
https://www.sciencedirect.com
Yazar: Taner Tunç