UV’ye Bağlı DNA Hasarının Onarılamadığı Kalıtsal Hastalıklar

Nükleotid çıkarma onarımı (NER), DNA’da UV’nin yol açtığı hasarın onarılabilmesi için gerekli bir sistemdir. NER’in düşen kapasitesi sonucu DNA’da mevcut olan hasarlar; hücre ölümü, erken yaşlanma, mutasyon ve deri kanseri ile sonuçlanabilir. Bu nedenle NER, bu değişikliklere karşı önemli bir koruma mekanizmasıdır. NER mekanizmasındaki hata sonucu meydana gelen üç hastalık vardır. Bunlar; xeroderma pigmentosum (XP), Cockayne sendromu (CS) ve trichothiodystrophy (TTD)’dir. Şu an herhangi bir insan genetik hastalığı için tedavi yoktur. Fakat erken tanı ve nörolojik ve dermatolojik belirtilerin erken tedavisi, hastaların ömrünü uzatabilir ve yaşam kalitelerini arttırabilir.

Deoksiribonükleik asit (DNA), yaşamın temel bileşenidir ve evrim sürecinde uzun dönem içerisinde evrimleşir. Fakat hücrede DNA’yı koruyan önemli mekanizmalar, DNA’da kısa süre içerisinde çok fazla değişiklik olmasını önler. Gün içerisinde, DNA sentezi hataları ve oksidatif hasarlar gibi sıradan metabolik olaylar olurken, her bir hücrenin 10:1000 oranında DNA hasarına maruz kaldığı düşünülür. Dış faktörler (UV ışığı, iyonize radyasyon ve sigara dumanı, egzos dumanı gibi çevresel mutajenler) de DNA hasarına neden olur. Eğer hasar genomun önemli bir kısmını etkilerse; mutasyon, DNA sentezinin durması ve transkripsiyonun (RNA sentezi) inhibisyonu ortaya çıkabilir. Bu durum; hücresel işlevlerde bozukluklar, hücre ölümü, yaşlanma, kanserleşme ve hatta organizmanın ölümüyle sonuçlanabilir. Neyse ki, organizmalar DNA hasarlarına karşı savumasız değildir. Çünkü, hücre içerisinde DNA hasarlarını etkili bir şekilde onarabilen çeşitli sistemler vardır.

Xeroderma pigmentosum (XR), UV radyasyona aşırı duyarlılığa yol açan ve insanlarda görülen bir mutasyon sonucu ortaya çıkan bir hastalıktır. İlk defa, 19. Yüzyılın sonlarında Avusturyalı bir dermatolog olan Kaposi tarafından tanımlandı. XP çalışmasında, radyasyon biyoloğu Cleaver ilk defa bu hastalığın, UV’nin neden olduğu DNA hasarının anormal şekilde onarılmasından kaynaklı olduğunu gösterdi. XP’ye benzer şekilde Cockayne sendromu (CS) ve trichothiodystrophy (TTD) de DNA onarım mekanizmasında bozukluğa yol açan bir mutasyon sonucu ortaya çıkar.

UV’nin Neden Olduğu DNA Hasarı

İnsan DNA’sı 3 milyar baz çifti içerir. Hasara neden olan dışsal faktörlere ve metabolitler, reaktif oksijen türleri ve DNA sentezi gibi içsel faktörlere sürekli olarak maruz kalır. Bu faktörler nedeniyle her dakika yeni bir DNA hasarı ortaya çıkar. DNA hasarı, meydana gelen yapısal değişikliklere göre sekiz tür olarak sınıflandırılır. Bunlar arasından tip 1; güneşten gelen UV radyasyonunun (UVC, UVB ve UVA) (görünür ışık değildir) bitişik iki pirimidin bazının (DNA’nın yapısındaki sitozin ya da timin bazları) dimer oluşturmasıdır. Ardışık pirimidin bazları UV radyasyonla aktive olur ve bunun sonucunda iki baz arasında sağlam bir kovalent bağ oluşur.

Xeroderma Pigmentosum (XP)

XP, cildin ışığa duyarlı olduğu nadir bir hastalıktır. Otozomal resesif kalıtım (hastalığın çocukta ortaya çıkması için, hem annenin hem de babanın taşıyıcı olması gerekir) gösterir. UV’nin uyardığı DNA hasarının onarım mekanizmasında işlev bozukluğu sonucu ortaya çıkar ve yüksek oranda cilt kanseriyle ilişkilidir.

Bu hastalıkta; yüz derisi ve diğer güneşe maruz kalan alanlar çocukluğun erken evresinden itibaren ciddi derecede güneş yanığından etkilenir. Yanık olan bölgede çil benzeri benekler olur. Eğer hastalar güneşten korunmazsa; bazal hücre karsinoması, solar keratozis ve melanoma gibi cilt tümörleri erken yaşta ortaya çıkar. XP hastası kişiler cilt tümörleri açısından, sağlıklı bireylere kıyasla 1000 kat daha fazla risk altındadırlar. Artan merkezi ve çevresel sinir sistemi hasarı, XP hastalarının %30’unda görülür. Fakat bu hasarın altında yatan mekanizma henüz bilinmiyor. XP’nin genetik açıdan farklı türleri, sekiz gruba ayrılmıştır. Burada NER mekanizmasındaki anormalileri içeren yedi grup vardır. Kalan bir grupta ise, NER işlevi normaldir ama DNA sentezinden kaynaklı hataları düzelten mekanizmada bozukluk vardır. Belirtilerin ilerleyişi ve ciddiliği her bir grupta farklılık gösterir. Nörolojik belirtiler gösteren sınıflar; XPA, XPD ve XPG olarak adlandırılır. XPB’de tüm hastalar CS’ye de sahiptir. XPD hasatalarında ise hem CS hem de TTD belirtileri görülür. Neredeyse tüm XPA hastalarında merkezi ya da çevresel sinir sistemi bozuklukları olur. Hastalığın bu farklı grupları arasında, XP genindeki mutasyonun türü henüz açıklığa kavuşturulmamıştır.

Cockayne Sendromu (CS)

CS ilk defa 1946 yılında Britanyalı pediatrist Cockayne tarafından rapor edildi. Tespit edildiği ilk vakada; optik sinirde körelme ve işitme kaybı olarak rapor edildi. XP’ye benzer şekilde nadir bir otozomal resesif hastalıktır. UV’nin neden olduğu DNA hasarının onarımı için en önemli mekanizma olan NER mekanizmasındaki işlev bozukluğu sonucu ortaya çıkar. Avrupa ve Amerika Birleşik Devleri’nde toplam 200’den fazla vaka rapor edildi.

Işığa duyarlılık belirtileri, doğumdan yaklaşık altı ay sonra ortaya çıkar. Mikrosefali (normalden küçük baş), yaşlı görünüm, ayrık gözler, büyük kulaklar, gaga benzeri burun, çıkıntılı çene, kısa boy, beslenme bozukluğu, yavaş gelişim, retinal dejenerasyon, işitme kaybı ve zeka geriliği görülen diğer belirtilerdir. Bu bulguların hepsi doğumdan hemen sonra ortaya çıkmaz. Fakat yaklaşık 2 yaş civarında belirgin hale gelir ve yaş ilerledikçe ilerleyişi artar. Güneşe maruz kalan alanlarda çil benzeri lekelenmeler bütün XP hastalarında olduğu gibi görünür ve CS hastalarında, XP/CS grubu dışında, cilt kanseri oluşmaz. Beynin kalsifikasyonu (kalsiyum birikmesi) head computed tomografisi (CT)’nde gözlenir ve bu bulgu bu sendromun tanısında kullanılır. Buna ek olarak, karaciğer ve böbreklerde işlev bozukluğu ve diyabet komplikasyonlar olarak oraya çıkar. Hastaların %80’i zatürre gibi enfeksiyonlar nedeniyle 20 yaşına gelmeden hayatını kaybeder. Hastalığın başlangıcının daha ileri evrede görüldüğü bazı hafif vakalar da vardır. Klinik olarak CS üç tipe ayrılır. Bunlar; hastanın erkenlik dönemine kadar yaşadığı tip 1, hastaların yeni doğan döneminde öldüğü ciddi tip olan tip 2 ve belirtilerin yetişkinlik döneminde başladığı hafif tip olan tip 3’tür. Tip 2 ve tip 3 çok nadirdir.

Genetik açıdan ise iki farklı grup vardır (grup A ve grup B). Vakaların %25’i CSA ve %75’i CSB’dir. Yapısı bozuk proteinler CSA (10. Kromozomda bulunan bir gen tarafından kodlanır) ve CSB (5. Kromozomda bulunan bir gen tarafından kodlanır) NER mekanizması için gereklidir ve TCR (transkripsiyonla eşleşen onarım)’nin erken fazında da rol oynarlar.

CS belirtileri gösteren hastalıklar, etkilendikleri genlere göre beş tipe ayrılırlar. Bu tipler; CSA, CSB, CS/XBP, CS/XPD ve CS/XPG’dir.

Trichothiodystrophy (TTD)

TTD, sülfür eksikliğinde kolay kırılan saç sendromu olarak da bilinir. Nadir bir otozomal resesif hastalıktır ve düşük sülfür içeriğinden kaynaklı saç anormalisine kısa boy, derinin pul pul olması, zeka geriliği, anormal tırnaklar, anormal dişler ve kısırlık eşlik eder. Işığa duyarlılık da hastalarının %40’ında gözlemlenir. Hastalığın karakteristiği, sülfür içeren amino asitlerden biri olan sisteinin düşük içeriği nedeniyle kısa ve kırılgan saçlardır. Genetik açıdan TTD’nin ışığa duyarlı formunun üç tipi vardır. Tip 1 olan TTDA tipinde işlevsel bir GGR (global genom onarımı) ya da TCR yoktur ve radyasyona yüksek oranda duyarlılık vardır. Tip 2’de XPG geninde mutasyon vardır ve tip 3 ise XPD genindeki mutasyon ile ilişkilidir. Bunlar arasından tip 1 ve tip 2 çok nadir iken, tip 3 en yaygındır (hastaların %85’inde görülür). TTDA’dan sorumlu olan protein IIH transkripsiyon faktörünün bileşenidir. Bu bileşen, NER mekanizmasıyla ve transkripsiyonla ilişkilidir. TTDA, XPG ve XPD proteinleri IIH transkripsiyon faktörünün bileşenleridir ve bu proteinlerdeki bozukluklar ışığa duyarlılığa yol açar. Diğer taraftan hastalığın ışığa duyarlı olmayan formunda TTDN1 geninde mutasyon vardır.

XP, CS ve TTD Tanısı

Bahsedilen bu üç hastalığın tanısı, hastanın derisinden alınan fibroblast hücrelerinin laboratuvar ortamında çoğaltılmasıyla yapılır. Bu hücreler üzerinde yapılan testlerde; hücrelerin UV ışığına hassasiyeti ve DNA onarımının seviyesi değerlendirilir. Ayrıca, DNA onarım mekanizmalarında görev alan genlerin ve proteinlerin analizi yapılır.

Hastaların Dikkat Etmesi Gerekenler

XP, CS ve TTD adlı bu üç genetik hastalık için henüz bir tedavi mevcut değildir. Bu nedenle hastalar için uygulanacak en temel önlem, UV ışınlarından yaşam boyu korunmaktır.
Dışarı çıktıklarında güneş ışınlarından korunmak için hastalar, ciltlerine güneş kremi sürmeliler, uzun kıyafetler giymeleri ve UV koruyucu gözlük takmalıdır. UV’ye karşı korunmaları, çil benzeri lekelerin oluşumunu önler ve cilt kanseri riskini azaltır.

XP ve CS ile ilişkili nörolojik bozukluklar için bu bozukların altında yatan sebebin bilinmemesi nedeniyle herhangi bir etkili tedavi yöntemi geliştirilememiştir. C vitamini, E vitamini ve kateşin (bir antioksidan türü) açısından zengin bir beslenme planı çocukluk döneminde beyni uyararak, belirtilerin ilerlemesini önler. Daha büyük çocukların ise, hareket bozukluğu belirtilerini azaltmak için düzenli olarak rehabilitasyon servisine gitmeleri gerekir.

Serbestçe dışarı çıkamamak ve hayat boyu güneş ışınlarından korunmak zorunda kalmak fiziksel zorlukların yanında, hem hasta hem de aile için psikolojik açıdan zor bir durumdur. Örneğin; Oscar ödüllü The Others filmindeki çocuklar da XP hastalığından muzdariptir ve güneşe çıkamamaktadırlar. Filmde, hastalığın hem çocukların hem de çocukların annesi üzerindeki psikolojik etkisi işlenmiştir. Hastanın yaşam kalitesini arttırabilmek için hastalara; fizik tedavi uzmanları, dermatologlar ve psikologlar dahil geniş bir ekip tarafından yardım edilmelidir.

Kaynakça:
Moriwaki. Hereditary Disorders with Defective Repair of UV-Induced DNA Damage. Japanese Clinical Medicine 2013:4

Yazar: Ayça Olcay