Uyku-uyanma döngüsü muhtemelen hayaysak fonksiyonların en doğru işaretidir. Bu kaçınılmaz birbirinin yerine geçebilir durumlar, birlikte fizyolojide meydana gelen her şeyin matrisidir ve ritimleri, farklı nöronal yapıları ve farklı nöral alt tabakaları içeren homeostatik ve sirkadiyen süreçlerle düzenlenir. Uyku-uyanıklık döngüsünün hipotalamik düzenlemesi, uyku ve uyanıklık düzenlemesinde yer alan birkaç nöropeptit üreten nöronların burada yer almasıyla alakalı hale gelir. Bu yazıda, hipokretin sistemi ve lateral hipotalamik alanda (LHA) bulunan melanin-konsantre edici hormon (MCH) üreten nöronlara odaklanarak, uyku-uyanıklık döngüsünün hipotalamik regülasyonu incelenmektedir.
Oreksinerjik Nöronlar
Prepro-oreksin proteini, uyarıcı nöropeptitleri veya A ve B’yi (hipokretinler 1 ve 2) üreten öncü proteindir. 33 amino asit ve 3.5 kDa yapısına sahip olan Oreksin A (hypocretin 1), fizyolojik ilgisini yansıtan farklı memeliler arasında tamamen korunmuştur. Oreksin B (hipokretin 2), oreksin A’ya% 46 benzerlik gösteren 2,9 kDa’ya sahip 28 amino asitli bir peptiddir. LH’de bulunan nöronları, beyin ve omurilik boyunca geniş bir alana yayılır. Oreksin, hedef nöronları iki tip eksprese edilmiş G-protein-bağlı reseptör aracılığıyla uyarır. Oreksin 1 reseptörü (OX1R) ağırlıklı olarak lokus coeruleus’da (LC) eksprese edilir ve oreksin 2 reseptörü (OX2R) baskın olarak arkuat nükleus (Arc), ventrolateral hipotalamus (VMH), LH ve TMN’de eksprese edilir. Hem OX1R hem de OX2R, raphe çekirdeğinde ve ventral tegmental alanda (VTA) eksprese edilir.
Diğer uyanıklığı destekleyen nöronlara benzer şekilde, oreksin nöronları esas olarak aktif uyanıklık sırasında, oreksin seviyelerinin en yüksek olduğu ve NREM ve REM uykusu sırasında en düşük oreksin seviyeleri ile uyumlu olarak susturulduğu zaman ateşlenir. Oreksin ve aktivitesini etkileyen nörotransmiterleri içeren farklı nöronal yollar tanımlanmaktadır. Arc’daki nöropeptid Y (NPY) ve agouti ile ilişkili peptid (AgRP), oreksin nöronlarına projelendirir. Ayrıca, medyan / paramedian raphe çekirdeğindeki serotoninerjik nöronlar ve ventrolateral preoptik (VLPO) çekirdekteki GABAerjik nöronlar, aksonları oreksin nöronlarına gönderir.
VLPO, nöronları somnojenler adenozin ve prostaglandin D2 tarafından aktive edildiğinden ve VLPO hasarı NREM ve REM uykusunu azalttır. Oreksinerjik nöronlar ayrıca stria terminalis (BST), supraventriküler bölge ve dorsomedial hipotalamusun (DMH) yatak çekirdeğinden nöronal projeksiyonlar tarafından hedeflenir ve üst kiyazmatik çekirdekten nöronal projeksiyonlar alırlar (ana sirkadiyen saati) SCN ve oreksinerjik nöronlar arasında doğrudan bir nöronal yol şimdiye kadar tanımlanmamıştır.
LH’deki oreksinerjik nöronlar kıt olduğundan ve diğer nöronlardan sadece morfoloji, dilim-yollu kelepçe tekniği ile ayırt edilmesi zor olduğundan, transgenik farelerde oreksin promoterinin kontrolü altında gelişmiş yeşil floresan proteinin (EGFP) ekspresyonuna dayanan bir elektrofizyolojik yöntem, oreksinerjik nöron aktivitesini etkileyen maddeleri tanımlamak için kullanılmıştır. Örneğin bu, farklı nörotransmiterlerin oreksin nöronları üzerindeki etkilerinin varsayılmasına izin vermektedir. Bunlar;
• Glutamat reseptör agonistleri AMPA ve NMDA,
• Oreksin nöronlarını depolarize ederken
• GABAA ve GABAB reseptör agonistleri muscimol ve baklofen bu hücreleri hiperpolarize eder.
Serotonin ve noradrenalin, inhibe edici Gi proteinlerine (sırasıyla 5HT1A ve alfa 2A reseptörleri) bağlı iki reseptör aracılığıyla tüm oreksin nöronlarını hiperpolarize eder ve ardından proteine bağlı içe doğru rektifiye edici potasyum kanallarını aktive eder. Yakın zamandaki optogenetik yöntemler, serotoninerjik nöron terminalinin aktivasyonunun oreksin nöronlarını doğrudan (5-HT1A reseptörü aracılığıyla) veya dolaylı olarak (GABAerjik inhibitör girdilerin kolaylaştırılması yoluyla) inhibe ettiğini doğrulamaya izin vermiştir. Dopamin ayrıca oreksin nöronlarını muhtemelen alfa 2A reseptörü aracılığıyla dolaylı bir etkiyle hiperpolarize eder ve glisin, oreksin nöronlarının aktivitesini doğrudan veya dolaylı olarak inhibe eder.
Oreksinerjik nöronların işlevini incelemek için tamamlayıcı bir yöntem, ablasyonunun fizyolojik sonuçlarını aramaktır. Hara ve arkadaşları, oreksin nöronlarının ablasyona uğradığı transgenik fareler üretti ve insan narkolepsisine benzer bir fenotip göstermişlerdir. Bu da OX1r ve OX2r knockout farelerde meydana gelmiştir. Transgenik farelerde, belirli bir “zaman kontrollü ölüm” tekniği kullanılarak deneysel olarak oreksin nöronlarının kademeli ablasyonu, olağan uyku-uyanıklık döngüsünün bir parçalanmasıyla ilişkilendirilmiştir.
Uyku-uyanıklık durumunu düzenleyen oreksin nöronlarının anatomik yakınlığı ve genetik ortak lokalizasyonu, son zamanlarda optogenetikten faydalanmıştır. Adamantidis ve çalışma arkadaşları, bu tür bir yaklaşımı kullanarak, oreksin nöronlarının aktivitesini artırarak, NREM veya REM uykusundan uyanıklığa geçiş olasılığının da arttığını göstermektedir. Diğer yandan, aynı tür bir yaklaşımı kullanan Zhang grubundan elde edilen sonuçlar, oreksinerjik nöronların akut inhibisyonunun, NREM uykusunun günün zamanına bağlı olarak indüksiyonuna yol açtığını göstermektedir . Beyinde daha derinlerde bulunan nöronal ağların incelenmesiyle ilgili bazı zorlukların üstesinden gelmek için, kronobiyoloji ve uyku fizyolojisi alanlarında yakın gelecekte beklenen büyük bir etkiye sahip birkaç yeni nesil optogenetik araç geliştirilmektedir.
Melanin Konsantre Edici Hormon (MCH) Ve MCH Nöronları
Melanin yoğunlaştıran hormon, memelilerin lateral hipotalamus ve incerto-hipotalamik alanında bulunan hücre gövdesi ile spesifik nöronlarda baskın olan 19 amino asitli bir peptiddir. Preoptik alandaki uykuda aktif nöronların yanı sıra, bu nöron grupları uyku sırasında, özellikle REM uykusunda da aktiftir. MCH nöronları, kolinerjik ve monoaminerjik uyarılma merkezlerinin yoğun bir innervasyonu ile beyin boyunca projeksiyon yapar.
MCH, beyinde geniş çapta eksprese edilen Gq, Gi ve Go alt birimlerine bağlı bir G-proteini bağlı reseptör olan MCH reseptörü 1 (MCHR1) aracılığıyla hücredeki cAMP seviyelerini düşürür ve hücresel elektrofizyolojik çalışmalar, MCH hem presinaptik hem de postsinaptik güçlü inhibitör etkilere sahiptir. MCHR1’in uyku-uyanıklık kontrol mekanizmaları (hipokamp, subikulum, bazolateral amigdala, akümbens çekirdeğinin kabuğu, ventromedial çekirdek, arkuat çekirdek, tüberomamiller çekirdek, dorsolateral) içindeki fizyolojik yolların parçası olanlar da dahil olmak üzere beynin çeşitli alanlarında ifade edildiğine dair kanıttır. Dorsal raphe ve locus coeruleus dahil olmak üzere pons MCH nöronlarının uyku-uyanıklık fizyolojisi üzerinde önemli bir rol oynaması gerektiğini desteklemektedir.
İlaveten MCH peptidinin intraserebroventriküler infüzyonu REM ve NREM uykusunu kolaylaştırırken MCH’nin knockout’u daha aktif bir uyanıklık durumu ve REM veya NREM uykusunda azalma ile ilişkilidir . Optogenetik olarak seçici olarak aktive edilmiş MCH nöronları genellikle REM uyku süresini uzatır. Tutarlı sonuçlar, MCH nöronlarının REM uykusunda güçlü bir şekilde aktive olduğunu ve NREM sırasında deaktive olduğunu göstermiştir, bu da MCH nöronlarının REM uykusunu teşvik ettiğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, MCH nöronlarının zamanlama kontrollü ablasyonu ile ilgili çalışmalar, uyanıklıkta bir artış ve NREM uykusunda bir azalma olduğunu ortaya koydu ve MCH’nin de NREM uykusunun düzenlenmesinde rol oynadığını göstermektedir.
MCH nöronları, bazı uyanık merkez nöronlarını GABAerjik-inhibe edici sinapslar yoluyla, tüberomamiller çekirdeğin histaminerjik nöronları üzerine inhibe ediyor gibi görünmektedir. Son çalışmalar, REM uykusunun başlangıcında MCH nöronlarının akut aktivasyonunun bu uyku aşamasının süresini uzattığını, ancak NREM uykusunun süresini uzatmadığını göstermiştir. Diğer yandan MCH nöronlarının inhibisyonu, REM uyku süresini etkilemeden hipokampustan teta ritimlerinin sıklığını azaltır.
MCH nöronları, oreksin, AMPA agonistleri, NMDA ve kannabinoid tip-1 reseptör agonistleri tarafından uyarılır ve oreksinerjik ve komşu GABAerjik nöronları inhibe eder. Bununla birlikte, oreksininin GABAa reseptörleri yoluyla MCH nöronlarını da inhibe edebileceği açıktır. Dopamin ayrıca alfa-2 reseptörü veya D1- ve D2 benzeri reseptörler yoluyla bir MCH nöronal inhibitörüdür . Dahası, MCH nöronları MCH’nin kendisi ve GABA, noradrenalin, serotonin, asetilkolin, nöropeptid Y ve histamin tarafından inhibe edilir. LH’deki oreksin nöronları ile MCH nöronları arasındaki bu karşılıklı inhibitör etkileşim, uyku-uyanıklık fizyolojik döngüsünün düzenlenmesi için çok önemlidir
Kaynakça:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21740944/
https://www.researchgate.net/publication/335594564_Involvement_of_the_Brain_Orexinergic_System_in_Sleep-Wake_Cycle_Regulation
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu