Alzheimer hastalığı (AD), yirmi birinci yüzyılın en büyük sağlık bakımı sorunlarından birini temsil etmektedir. Nörofibriler düğümlerin hücre içi birikimi ve amiloid-beta plaklarının hücre dışı birikimi gibi bilinen patolojilerin yanı sıra, düzensiz GSK-3 aktivitesi, mitokondriyal disfonksiyon, iltihaplanma ve oksidatif stres gibi diğer faktörlerin de patogenezinde rol oynadığı gösterilmiştir. AD. Son yirmi yılda, duygudurum bozukluklarında bu iyonun önemli bir mekanizması olarak lityumun nöroprotektif etkisi için biriken kanıtlar, lityumla tedavi edilen deneklerde serebral gri madde hacmindeki artışla yansıtılır.
Lityum nöroprotektif etkilerinin nörobiyolojik mekanizmaları da AD’nin patogenezi ve tedavisi ile ilgili olabilir ve bunlar açıklanacaktır. Çoğu epidemiyolojik araştırmada, İçme suyunda lityum konsantrasyonu ile ilgili en son iki makale de dahil olmak üzere lityum kullanımı ile demans arasında negatif bir ilişki gösterilmiştir. Bu yazıda bunama tedavisinde lityum kullanılan ve bazı umutlar veren ilk çalışmaların sonuçları da sunulacaktır. Bu nedenle, AD için mevcut tedavilerin yetersizliği göz önüne alındığında, bu hastalıkta hastalığı değiştiren bir tedavi olarak lityumun daha fazla test edilmesi gerekli olabilir. Bu yazıda hafif bilişsel bozukluk (HBB) ve AH tedavisinde lityum kullanımına ilişkin bir miktar umut vaat eden ön çalışmalar hakkında bilgiler bulunmaktadır.
Alzheimer Hastalığında Lityumun Epidemiyolojik Çalışmaları
Lityum ve demans arasındaki ilişkiye dair popülasyon çalışmalarının sonuçları Donix ve Bauer tarafından gözden geçirilmiştir. Geniş kohort ve çoğu vaka kontrol çalışmasından elde edilen veriler, lityum tedavisi ile demans riskinin azaltılması veya demans şiddetinin azalması arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir.
2005 yılındaki yayınlarında Dunn ve arkGenel Uygulama Araştırma Veritabanından seçilen 19.328 katılımcı arasında, demansı olmayan kontrol deneklerine kıyasla daha fazla demanslı deneğin Li ile tedavi edildiğini bildirmiştir. Bununla birlikte, duygudurum bozuklukları Li tedavisi için en sık görülen endikasyondur ve aynı zamanda demans için en güçlü risk faktörlerine aittir ve bu çalışma uyum / optimal tedaviyi kontrol etmediğinden, duygudurum bozukluklarında demans riskinin arttığını basitçe tespit etmiş olabilir. Terao vd. bir üniversite psikiyatri bölümünde ayakta tedavi gören 1423 hastanın klinik kayıtlarını incelemişler ve lityum ile tedavi edilen hastayı, lityum reçete edilmemiş yaş ve cinsiyet uyumlu kontrol grubuyla karşılaştırmışlardır.
Daha önce lityum almış ve / veya şu anda lityum kullanan hastalar, kontrol hastalarına göre önemli ölçüde daha iyi Mini Mental Durum Muayenesi (MMSE) skorlarına sahipti. Nunes vd. ötimia sırasında değerlendirilen, uzun süreli lityum tedavisi alan 66 yaşlı BH hastasında ve yakın zamanda lityum almayan, aynı yaşta 48 hastada AD oluşumunu incelemişlerdir. Demans hastalarının yüzdesi birinci grupta % 19, ikinci grupta% 7 idi. AD tanısı lityum alan üç hastada (% 5) ve lityum almayan 16 hastada (% 33) konulmuş, bu da lityum tedavisinin bipolar bozukluğu olan hastalarda AD prevalansını azaltabileceğini düşündürmektedir. Angst vd. bipolar bozukluk (N = 220) ve ardından 1965’ten 1985’e kadar majör depresif bozukluğu (N = 186) olan, lityum, klozapin veya antidepresanlarla uzun süreli tedavi gören denekler üzerinde çalışmışlardır. Tüm grupta demans prevalansı yaşla önemli bir ilişki gösterdi. Bununla birlikte, demanslı 88 hastanın analizi yapıldığında, yaşla ilişki kayboldu ve lityum uygulaması ile demans şiddeti arasında ters bir korelasyon eğilimi vardı.
Kopenhag Üniversitesi’nden gelen iki çalışma makalesinde, Danimarka’nın ülke çapındaki lityum reçeteleri kaydını kullanılmıştır. Birincisinde, yatarak veya ayakta tedavi sırasında en az bir kez lityum satın alan 16.238 kişi ile genel popülasyondan hiç lityum almayan 1.487.177 kişi arasında demans veya AD tanısı için bir karşılaştırma yapılmıştır. En az bir kez lityum satın alanlar, lityum almayanlara göre 1,5 kat daha yüksek demans oranına sahipti. Bununla birlikte, lityum ile tedaviye devam edenlerde demans oranı genel popülasyon ile aynı seviyeye düştü. Böyle bir azalma lityuma özeldi çünkü antikonvülsan ilaç alan kişilerde tedavi süresi ile artan demans riski vardır.
İkinci çalışma, 1995–2005 döneminde (103.6 / 10000 kişi-yıl) ilk psikiyatrik görüşmelerinde manik veya karma dönem veya bipolar bozukluk tanısı alan 4856 hastayı izlemiştir. Verilen ilacı alan hastaların yüzdeleri şu şekildedir: lityum % 50,4, antikonvülzanlar % 36,7, antidepresanlar % 88,1 ve antipsikotikler % 80,3. Takip süresi boyunca 216 hastaya demans tanısı kondu. Bipolar bozukluk hastalarında düşük demans oranının, lityum ile uzun süreli tedavi ile bağlantılı olduğu bulunmuştur. Diğer yandan, antikonvülsanlar, antidepresanlar veya antipsikotiklerle devam eden tedavide böyle bir fenomen gözlenmemiştir. 
2015 yılında Gerhard ve ark. önceki yıl demansla ilgili hizmetleri almamış 50 yaştaki bireyler de dahil olmak üzere, bipolar bozukluğu olan (n = 41.931) kamu sigortalı yaşlı yetişkinlerden oluşan büyük bir ABD kohortunda lityum ve demans riskinin ilişkisini incelemiştir. Her takip günü, geçen yıl kümülatif lityum kullanım süresine göre sınıflandırılmıştır. Kullanılmayan ile karşılaştırıldığında, 301-365 günlük lityuma maruz kalma, önemli ölçüde azalmış demans riski ile ilişkiliydi.
Son zamanlarda, içme suyundaki lityum ve bunama arasındaki ilişkiyi inceleyen iki makale yayınlanmıştır. Kessing vd. Danimarka’da, ikamet edilen belediye ile içme suyundaki lityum ölçümleri arasındaki bir ilişkiyi inceleyen bir vaka kontrol araştırması yaptılar. Veriler, 1970-2013 yılları arasında hastanede yatarken demans tanısı alan 50-90 yaş arasındaki tüm hastalardan elde edildi. Çalışmaya toplam 73.731 demans hastası ve 733.653 kontrol dahil edilmiştir.
Lityum maruziyeti, demans teşhisi konan hastalar ile kontroller arasında istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı ve doğrusal olmayan bir ilişki gözlendi. 2.0–5.0 g / L’ye maruz kalan bireylerle karşılaştırıldığında, demans insidans oranı oranı 15.0 g / L ve 10.1–15.0 g / L’den fazla maruz kalanlarda azalmış ve 5.1–10.0 g / L artmıştır. Sonuçlar olarak Alzheimer hastalığı ve vasküler demans için benzer modeller bulundu. İkinci çalışmada Fajardo ve ark. içme suyundaki eser miktarda lityum seviyeleri ile çeşitli Teksas ilçelerinde AD ölüm oranındaki değişiklikler arasındaki ilişkiyi inceledi.
2007’den beri kamu kuyularından 6180 su örneği elde edilmiş ve AD ölüm oranlarındaki değişiklikler, 2000 ile 2006 arasındaki toplu yaşa göre ayarlanmış ölüm oranlarının 2009 ile 2015 arasındakilerden çıkarılmasıyla hesaplanmıştır. Yazarlar, yaşa göre ayarlanmış AD ölüm oranının, önemli ölçüde (+% 27) zamanla arttı. AD mortalitesindeki değişiklikler, eser lityum seviyeleri ile negatif korelasyona sahipti ve fiziksel hareketsizlik, obezite ve tip 2 diyabet dışında çoğu risk faktörü kontrol edildikten sonra istatistiksel anlamlılık korundu. Ayrıca, obezite ve tip 2 diyabet prevalansı, AD mortalitesindeki değişikliklerle pozitif olarak korelasyon gösterdi, ancak aynı zamanda içme suyundaki eser lityum ile negatif korelasyon gösterdi. Sonuçlar, sudaki eser miktarda lityumun, AD mortalitesindeki değişikliklerin yanı sıra, AD için önemli risk faktörleri olan obezite ve tip 2 diyabetle negatif bağlantılı olabileceğini düşündürmektedir.
Lityumun Klinik Çalışmaları
2008’de Macdonald ve ark. ilk olarak açık etiketli bir çalışmada hafif ila orta şiddette Alzheimer hastalığı (AD) olan 22 yaşlı kişiye uzun süreli lityum (1 yıla kadar) reçetelemenin güvenliğini ve fizibilitesini değerlendirmeye çalışmışlardır Lityum tedavisi almayan bir karşılaştırma grubu biliş ve yaş açısından eşleştirildi. Erken bırakan 14 hasta için ortalama tedavi süresi 16 hafta ve çalışmanın sonunda tedaviye devam edenler için 39 hafta idi. Üç hastada tedaviyi bırakma nedeni, tedavinin kesilmesiyle ortadan kaybolan olası yan etkilerdi. Yan etkilerin yoğunluğu, tedaviyi bırakan hastalar ile çalışmada kalan denekler arasında farklılık göstermedi. Lityum alan iki hasta öldü; ancak her iki durumda da lityum tedavisi ölüm nedeni ile ilişkili değildi.
2009’da, hafif AD’li hastalarda ilk randomize lityum denemesi ortaya çıkmıştır. Yetmiş bir hasta 10 hafta süreyle lityum (0.5-0.8 mmol / l) (n = 33) veya plasebo (n = 38) almak üzere randomize edildi. Elde edilen sonuçlar, ADAS-Cog alt ölçeği, depresif semptomlar, GSK-3’ün plazma aktivitesi ve beyin omurilik sıvısındaki (CSF) hastalık biyobelirteç konsantrasyonları ile ölçülen global bilişsel performans açısından lityum arasında hiçbir fark olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, 13’ü lityuma ve 14’ü plaseboya randomize edilmiş 27 hastayı içeren tek bir bölge alt örneğinin (Tübingen) analizi ile ilginç sonuçlar elde edildi. Lityum ile tedavi edilen AD hastalarında, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla, BDNF serum seviyelerinde önemli bir artış ve ADAS-Cog toplam puanları ile ölçülen bilişsel bozuklukta önemli bir azalma şeklindedir. 
2011 ve 2013 yıllarında gerçekleştirilen iki Brezilya çalışması bazı umut verici sonuçlar doğurdu. Forlenza vd., 12 ay boyunca lityuma (n = 24) veya plaseboya (n = 21) randomize edilmiş, amnestik hafif bilişsel bozukluğu (MCI) olan 45 hastanın plasebo kontrollü çalışmasında lityum kullanmıştır. Lityum tedavisinin (0.25-0.5 mmol / l), Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeğinin bilişsel alt ölçeğinde anlamlı derecede daha iyi performansla ve beyin omurilik sıvısında (BOS) P-tau proteininde anlamlı bir azalma ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır. İkinci çalışmada, Nunes ve ark. AD’li hastalara 15 aylık süre boyunca günde bir dozda verilen 300 g lityum mikrodozunun etkisini değerlendirmiştir. Bu süre boyunca, lityum mikrodoz alan grup, MMSE testinde performansta herhangi bir düşüş göstermedi. Kontrol grubunda ise böyle bir azalma görülmüştür.
Matsunaga ve diğerleri tarafından gerçekleştirilen bir meta-analizde çalışmanın dahil edilme kriterlerini karşılayan 232 katılımcıyı içeren üç klinik çalışma belirlenmiştir. Elde edilen sonuçlar, lityumun plaseboya kıyasla bilişsel düşüşü önemli ölçüde azalttığını (standartlaştırılmış ortalama fark = -0.41) gösterdi. Tedavi grupları arasında yıpranma, tüm nedenlere veya yan etkilere bağlı olarak devam etmeme veya CSF biyobelirteçlerinde önemli farklılıklar yoktur.
Li tedavisi ile gri cevher hacimleri arasında pozitif ilişki olduğuna dair sağlam ve oldukça çoğaltılmış kanıtlar vardır. Ayrıca, bu iyonun AD’deki terapötik etkisiyle olası bir ilgisi olabilecek lityumun nöroprotektif etkisinin biyokimyasal temelleri için güçlü bir deneysel arka plan mevcuttur. İçme suyundaki lityum üzerine yapılan son çalışmalar da dahil olmak üzere çoğu epidemiyolojik çalışmada doğrulanan lityum kullanımı ile demans arasında negatif bir ilişki de oldukça önemli olmuştur. Aynı şekilde, AD’nin tedavisinde lityum kullanımının sonuçları, yorumları zorlaştıran bazı metodolojik ve klinik sorunları içerir. Metodoloji, müdahale süresi, doz rejimi ve ayrıca sonuç değişkenleri ile ilgili çalışmaların heterojenliği kabul edilmelidir.
Her şeye rağmen, Matsunaga ve diğerleri tarafından meta-analiz edilen mevcut dört çalışmadan üçüdür. Hastalık biyobelirteçleri üzerindeki etkiler dahil olmak üzere, amnestik hafif bilişsel bozukluk veya AH’nin erken evrelerinde lityum tedavisinin bazı faydalarını öne sürmüşlerdir.
Çok çeşitli destekleyici kanıtlara rağmen, lityumun nöroprotektif etkileri çoğunlukla ihmal edilmektedir ve duygudurum bozuklukları alanı dışında çok az bilinmektedir. Bununla birlikte, nörodejeneratif bozukluklar için mevcut tedavilerin yetersizliği göz önüne alındığında, lityumun nöroprotektif etkilerine yönelik araştırmanın durmasına izin veremeyiz. Bu bölümde sunulan kanıtlar, AD için hastalığı değiştiren bir tedavi olarak lityumun daha fazla test edilmesini gerektirecektir.
Kaynakça:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28002662/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30947755/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18981345/
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu