Günümüzden sadece 20 yıl önce bilim insanları, kasların kendi sirkadyen (günlük) ritimlerine sahip olduğunu bilmiyorlardı. Şu günlerde bu konunun sağlık alanındaki önemi anlaşılmaya başlandı. 2000’li yılların başında İtalya’daki Padova Üniversitesi’nde bir kas fizyoloğu olan Stefano Schiaffino, yaptığı çalışmalarda karmaşık bir sonuçla karşılaştı. Sıçanların arka bacak kasları ile yaptığı deneyden, birbirinden farklı sonuçlar aldı.
Schiaffino ve araştırma grubu, kas aktivitesine cevap veren bir faktör olan NFAT’ı araştırıyorlardı. Benzer süreçlere rağmen araştırmacılar bir grup hayvanın dokularında, çok sayıda hücrede NFAT’ın hücredeki sitoplazmadan çekirdeğe hareket ettiğini buldular. Başka bir deneydeki dokularda ise bu değişim görülmedi.
Bu farklılığın açıklaması zamanlamadır. Araştırmacı, gececi (gece aktif yaşayan) hayvanları akşam vakti incelemek için sorumluydu. Diğer araştırmacı ise aynı deneyi sabah yürüttü. Bunun anlamı, ilk gruptaki hayvanlar daha aktif zaman dilimine aittiler. Bilim insanları, ikinci deneyi akşam saatlerinde tekrarlayınca ilk deneyle aynı sonucu aldılar. Kas hücrelerinin çekirdeğinde yüksek seviyede NFAT vardı.
Aynı zamanda Illionis Üniversitesi’nde çalışan kas fizyoloğu Karyn Esser, biyolojik saatin zorunlu elementlerinin sıçan kas dokusundaki genlerde kodlandığını keşfetti. Esser, kasların fiziksel aktiviteye nasıl uyum sağladığını araştırıyordu. Fakat bu beklenmeyen bulguyu daha fazla araştırmak için sirkadyen ritim alanında öncü olan genetikçi Joseph Takahashi ile Northwestern Üniversitesi’nde çalışmaya başladı.
Artan kanıtlar bu durumun metabolizmanın bir aracı olduğunu gösterdi. Ritmin bozulması, diyabet gibi sağlık sorunlarına neden olabilir. Araştırmalar bu saat mekanizmasının, kas gücünü, kas yapısını ve uyku gibi nöroloji süreçleri etkileyebildiğini gösterir. Saat sistemleri hücreleri; 
besinleri kullanma, hareket etme, nefes alma ve diğer temel süreçler için hazırlayan genomun bir parçasıdır.
Metabolizmanın Yönetilmesi
Sirkadyen ritim çalışması (doku ve hücre işlevini düzenleyen günlük döngü) beyindeki saat olarak adlandırılan suprachiasmatic nucleus kısmına odaklandı. 1990’ların sonunda bilim insanları periferal (çevresel) saatleri keşfetmeye başladı (vücut boyunca konumlanan zaman tutucuları) ve 2007 yılında Esser, Takahashi ve meslektaşları bu saatlerin kaslardaki varlığını doğruladı.
Fare dokusundaki gen aktivitesini incelemek için kullanılan mikroarray yöntemi ile araştırmacılar, kasta ritmik şekilde aktive olan genler buldular. Metabolizma gibi çok sayıda işlevle ilişkili olan genlerin yanı sıra Bmal1 ve Per2 gibi saat genlerini de içerir.
Schiaffino ve meslektaşları, merkezi bir saat geni olan Bmal1’i fare kaslarında etkisizleştirdiler. Bunu yaparak, insüline cevap olarak dokunun glikoz alma yeteneğinin bozulduğunu keşfettiler. Daha ileri analizler bu durumun insüline bağımlı bir glikoz taşıyıcısı olan GLUT4 ve GLUT4’ün hücre plazma zarına hareketinden sorumlu olan TBC1D1 proteinlerinin düşen seviyesinden kaynaklı olduğunu açığa çıkardı. Araştırmalar ayrıca kaslarda glukozun metabolizma edilmesiyle ilgili bir enzim olan pirüvat dehidrogenazın aktivitesinin de azaldığını gözlemlediler.
Bu bulgular, içsel kas saatinin glukoz metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olduğunu gösterdi. Örneğin bir öğünden sonra insülin, sağlıklı insanlarda salgılandığı zaman, kas bir glikoz süngerine dönüşür. Aslında iskelet kasları vücudun en büyük glikoz depolama bölgesidir. Vücudun şeker alımının yaklaşık yüzde 70’inden sorumlu olur.
Esser, bu günlük döngünün kasların dinlenme aşamasından hazırlanma aşamasına geçmesine yardım ettiğini varsayar. Hayvanlar yemek yediğinde, hücreler yakıtı, aktiviteler için gereken enerjiyi üretmek için yakar. 2015 yılındaki bir çalışmada Esser ve meslektaşları farelerde metabolizma ile ilişkili genlerin, kemirgenler akşam aktif faza girmeden önce aktifleştiğini gördüler. Diğer taraftan uykudan önce, glikoz ve lipit depolama ile ilgili genlerin aktivitesi hızlı şekilde artar.
2019 yılının başlarında Geneva Üniversitesi’nden Charna Dibner ve meslektaşları, insan kas hücrelerinde de benzer bulgulara ulaştı. 
Laboratuvar ortamında saati bozmak, glukoz transportu ve lipit metabolizması ile ilgili çok sayıda genin aktivitesini değiştirir ve insüline cevap olarak kasın glikoz alma yeteneğini bozar.
Ayrıca kas saati hücrelerin kullandığı yakıt tipini de düzenler. Aktif dokuların daha fazla enerjiye ihtiyacı olmasına rağmen, hücreler uyku sırasında da yakıta ihtiyaç duyarlar. Aktif saatler sırasında kasılma aktivitelerini destekleyen glikozun yerine, dinlenme sırasında lipitleri ve amino asitleri yakar. Fare dokusunun çeşitli zamanlarda incelenmesiyle, Schiaffino ve araştırma grubu Bmal1 ve onun hedef geni REV-ERB’inn yakıt seçim sürecinde anahtar bir rol oynadığını gösterdiler.
Kas Saatleri ve Sağlık
Uzun mesafe yolculukları vücudun ritmini bozar. Jetlag olarak adlandırılan bu olay; baş dönmesi, huzursuzluk ve sindirim sorunları dahil çeşitli geçici belirtilere neden olabilir. Bu ritimlerin uzun süreli olarak bölünmesi, etkilerin vücutta sürmesine neden olabilir. Araştırmacılar ayrıca kemirgenlerde sirkadyen saat genlerindeki mutasyonların obezite, metabolik sendrom (kanda yüksek şeker ve düşük insülin seviyesinin olduğu durumlar) ve diyabete neden olabildiğini gözlemlediler. Yapılan çalışmalar, gece nöbetlerinde çalışan insanların da bu koşul açısından yüksek risk taşıdığını gösterdi.
Bu bulgular kas saatinin bozulmasının, metabolizma ile ilişki hastalıklara yakalanma riskini arttırdığını gösterir. Ancak, bu mekanizmanın altındaki spesifik mekanizma henüz tanımlanmamıştır. Kas saatinin, insüline duyarlı kastan insüline dirençli kasa geçişi gösterilirse, saat düzenleyicileri gibi tedavi edici fikirler üzerinde çalışılabilir.
Kas saatleri metabolizma dışında da sağlıkla ilgili konuları etkileyebilir. Esser ve meslektaşları, dokuya özgü zaman düzenleyicilerini bloklamanın, farede kasların zayıflamasına yol açacağını buldular. Ayrıca bu saatin zarar görmesinin, kas dokusunun temel taşları olan sarkomerlerin fizyolojisini etkilediği bulundu. Bu durumda sarkomerlerin uzunluklarında çeşitlilikler olması, kası hasara daha yatkın hale getiriyordu.
Kas saati ayrıca, sıçanın uyuklamasını da etkiler. Kaliforniya Üniversitesi’nden sinirbilimci Ketema Paul ve meslektaşları fare kaslarında BMAL1’in baskılanmasının, sıçanların REM olmayan uykuda geçirdiği zamanı arttırdığını buldu. Üstelik araştırmacılar, beyinde ya da kasta bu genin baskılanmasının kemirgenin sağlıklı uyku düzenini kazanmasını engellediğini buldular. Bmal1 seviyesinin kasta artması uyku bozukluğundan sonra iyileşmeyi arttırır. Uyku dengesine aracılık eden mekanizmaların daha iyi anlaşılmasına ek olarak bu bulgular, uyku bozukluklarının potansiyel terapisi için bir ipucu sağlayabilir.
Dışsal sinyallerin, kastaki saat mekanizmasıyla nasıl ilişkili olduğu gibi çok sayıda soru kalır. Öncelikle kemirgenlerde yapılan çalışmalar, beslenme ve egzersizin birincil çevresel ipucu olduğunu gösterir. Oksijen seviyesi de bir rol oynayabilir. Northwestern Üniversitesi’nde Bass ve meslektaşları tarafından yapılan bir çalışmada kas saatinin, oksijen miktarına cevap veren HIF adlı mekanizma ile etkileştiği ortaya çıkmıştır. Örneğin egzersiz sırasında kasların oksijeni azaltığında HIF, vücudun aerobik solunumdan (oksijenli solunum) anaerobik solunuma (oksijensiz solunum) geçmesine yardım eder. Saatin iskelet kasında HIF’e bağlı metabolizmayı günün farklı 
zaman dilimlerinde aktive ettiği görülüyor. Faredeki yeni moleküler bağlantı, metabolizma ve kastaki saat arasındaki bağlantıyı açıklar.
Kas saatinin diğer periferal saatlerle nasıl etkileşim kurduğu hala cevaplanması gereken bir soru olarak kalmıştır. Kaslar tek başına eylem göstermez. Örneğin metabolizmayla birlikte karaciğer, pankreas ve yağ dokusundaki periferal saatlerin rol oynayabileceği düşünülüyor. Yapılan çalışmalar, pankreastaki saatin de düzgün insülin salınımı için gerekli olduğunu gösterdi.
Merkezi sinir sistemi olan hayvanlarda saatler organize haldedir. Piramidin en tepesinde ışık/karanlık döngüsüyle ilişkili master saat vardır. Bu saatin mekanizması henüz tamamen bilinmiyor. Periferal doku saatlerini çevresel döngüyle uyumlu hale getirir. Kaslarda zamanı kontrol eden moleküler mekanizmanın anlaşılması ve saatin vücut üzerindeki etkisinin kontrol edilebilmesi için gidilecek daha çok yol vardır.
Kaynakça:
https://www.the-scientist.com/features/muscle-clocks-play-a-role-in-regulating-metabolism-64705
Yazar: Ayça Olcay