Hamilelik sırasında alınan besinlerin anne ve yenidoğan sağlığı üzerinde önemli ve kalıcı etkileri olabilir. Hamilelik sırasında ortaya çıkan patofizyolojik değişiklikler ile ilişkiliyse, bu durum yetersiz veya aşırı besin alımı, fetüste kısa ve uzun vadeli olumsuz etkilerle epigenetik değişikliklere neden olabilir. Hamilelik ve emzirme döneminde optimum enerji ve besin alımı, çocukluk döneminde sağlıklı bir yaşamın başlatılması ve sürdürülmesi için gereklidir. Ayrıca birkaç yetişkin hastalığına karşı da koruma sağlayabilir.
Çinko
Çinko normal fetal büyüme ve gelişme için gereklidir ve çeşitli proteinlerin, hormonların ve nöropeptidlerin oluşumunda ve salınmasında yer alan 200’den fazla enzimin bir bileşenidir. Öğe, bir RNA molekülü yapmak için bir genin DNA dizisinin kopyalandığı transkripsiyon işleminde yer alır. Çinko, uygun hücre bölünmesi, büyümesi ve farklılaşması için gereklidir. Şiddetli çinko eksikliği embriyotoksik ve teratojendir ve ölümcül fetal gelişimsel ve yapısal anomalilere neden olabilir. Maternal çinko eksikliğinin embriyonik protein ve DNA sentezini etkileyebileceği ve terminal delesyon ile karakterize kromozomal hasara neden olabileceği gösterilmiştir. Maternal çinko eksikliği, embriyonik hücrelerde artmış apoptoz ile ilişkilidir.
TUNEL analizi, kültürlenmiş hücreler düşük çinko seviyelerine sahipse peri-implantasyon embriyolarında hücre ölümünün arttığını göstermiştir. Maternal çinko eksikliği kısa süreli ise hücre döngüsü olumsuz etkilenmeyebilir. Bu membranlar, bakır ve demir gibi redoks-aktif metallerin hücre içi bölgeleri, bağlanmayan gibi çinko eksikliği, serbest radikallerin oluşumu artarken, artan oksidatif stres ve teratojenisite ile sonuçlanır. Çinko, redoks-duyarlı sistein ve sülfhidril gruplarının çinko parmak transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere çok sayıda proteinin oksidasyonunu önleyebilir.
Çinko, bakır-çinko süperoksit dismutaz bir bileşenidir ve metalotiyonein regülatörü, çeşitli fizyolojik proseslerin yürütülmesinde ve stres önlenmesinde önemli rolleri sahip olan bir metal bağlayıcı proteindir. Metallotiyonein, oksidatif stres sırasında antioksidan savunma sisteminde merkezi bir rol oynayan çinkoyu serbest bırakır. Hem hayvanlarda hem de insanlarda gösterildiği gibi annenin yetersiz çinko alımı, fetüsün nöral tüp gelişimini olumsuz yönde etkileyebilecek, dolaşımdaki çinko seviyelerinde bir azalmaya yol açar. İnsanlarda, çinko metabolizmasının nadir bir genetik bozukluğu olan akrodermatitis enteropatika olan kadınlarda nöral tüp defekti riskinin arttığı bulunmuştur.
Ekolojik nedenler ile çinko alımının kronik olarak düşük olduğu Afrika ve Orta Doğu’da nöral tüp defektlerinin prevalansının daha yüksek olduğu belirtilmektedir. Çinko eksikliği ile yarık damak ve dudak arasındaki ilişki, bu tür bebeklerin ve annelerinin kanlarındaki çinko düzeylerinin önemli ölçüde düşük olduğunu gösteren bir çalışmada gösterilmiştir.
Folik Asit (FA)
Bir B grubu vitamini olan folik asit, hücre proliferasyonunu kontrol eden DNA ve RNA üretimine yardımcı olarak yeni hücrelerin üretiminde önemli bir rol oynar. Ayrıca e kalp hastalıklarına karşı koruyucu bir etkisi vardır. Bu sinir tüpleri bozuklukları (Spina bifida), obstrüktif üriner sistem anomalileri, bacak eksiklikleri, orofasyal yarıklar ve konjenital hipertrofik pilorik stenoz olan bebeklerde doğum riskini azaltır. Folik asit emildikten sonra kanda monoglutamat olarak taşınır ve hücrede en önemlisi redüktaz enzimi tetrahidrofolat (THF) olmak üzere çeşitli bileşiklere dönüştürülür.
THF, pürinlerin, timidilatın ve dolayısıyla timinin sentezi için gerekli olan DNA sentezinin çeşitli adımlarında tek karbon birimlerinin donörü olarak işlev görür. Folik asidin NTD üzerindeki etkisine ilişkin araştırmalar, çalışmaların FA’nın hem birincil NTD’yi hem de nüksünü önlemede etkili olduğunu gösterdiği 1980’lerde başlamıştır. Önceki gebeliklerinde NTD öyküsü olan 1200 kadının dahil edildiği çok merkezli randomize kontrollü bir çalışmada, 0.4 mg/gün dozunda FA alımının gebe kalmadan en az 1 ay önce başlanması ve gebeliğin ilk 3 ayında devam edilmesi, gebelik riskini azaltmıştır. Çin’de yaklaşık 250.000 kadını içeren bir kohort çalışmasında, annenin 0,4 mg folik asit alımının fetüste NTD riskini yüksek prevalanslı bölgelerde %85 ve düşük prevalanslı bölgelerde %40 azalttığı gösterilmiştir. Folik asidin gebelik öncesi dönemde kullanılması halinde KKH insidansını azalttığı da bildirilmiştir. Dihidrofolat redüktaz enziminin inhibisyonuna neden olan folik asit antagonisti ilaçların kullanımı KKH sıklığını arttırmaktadır.
Annede Şeker Hastalığı
1922’de insülinin keşfi, obstetrik ve yenidoğan yoğun bakımındaki gelişmeler, diyabetes mellitus ile komplike olan gebeliklerde perinatal mortaliteyi yaklaşık 30 kat azaltmıştır. Maternal öglisemiyi koruyarak, bu tür gebelikler terme kadar devam edebilmiş ve respiratuar distres sendromu da dahil olmak üzere prematüriteye bağlı komplikasyonlarda bir azalma ile sonuçlanmıştır. Yine de, diyabetik kadınlarda perinatal mortalite, diyabetik olmayan kadınların yaklaşık iki katı olmaya devam etmektedir. Ayrıca spontan abortus oranları diyabetik kadınlarda, özellikle perikonsepsiyonel dönemde glisemik kontrol optimalin altındaysa daha yüksektir.
Hayvan çalışmalarında, reaktif oksijen türlerinin (ROS) salınımı ile hipergliseminin gelişmekte olan embriyonik ile fetal hücrelerde ve dokularda oksidatif stresi indüklediği gösterilmiştir. Artan ROS konsantrasyonları, membran değişiklikleri, mitokondriyal disfonksiyon ve anormal şekilde programlanmış hücre ölümünün (apoptoz) başlatılması yoluyla organ malformasyonuna ve doğum kusurlarına neden olur. Tip 1 diyabet hiperglisemisini indüklemek için streptozotosin (STZ) enjekte edilen fare modellerinde, yolk kesesinde değişikliklere, ayrıca endoplazmik retikulumda anormalliklere ve erken yaşlanmaya neden olmuştur.
Mitokondride oksidatif fosforilasyonu indüklemiş ve ROS konsantrasyonunu arttırmıştır. Gebeliğin üçüncü ve altıncı haftalarında, yani embriyonun teratojenlere en duyarlı olduğu dönemlerde uygun glisemik kontrol sağlanırsa, konjenital anomali oranları genel popülasyondakiyle aynı olur. Antioksidan olan E ve C vitaminlerinin hayvan modellerinde hiperglisemiye bağlı anomalileri azalttığı gösterilmiştir ve bazı prostaglandinler aynı etkilere sahip olabilir. Genel popülasyonda %1-2 olan konjenital anomalilerin insidansı, pregestasyonel diyabetli annelerin bebeklerinde 4-8 kat daha fazladır.
Konjenital anomaliler, diabetes mellitus ile komplike olan gebeliklerde perinatal ölümün en önemli nedenidir. Diyabetik annelerin yenidoğanlarında tüm organ sistemlerinde anomaliler görülebilmekle birlikte en önemlileri kalp ve merkezi sinir sistemindeki anomalilerdir. Kaudal regresyon sendromu, maternal diyabetin neden olduğu nadir bir konjenital anomalidir. İlk trimesterden sonra ortaya çıkan normoglisemik annelerde veya gestasyonel diyabetlilerde konjenital anomali oranında bir artış görülmemesi, embriyogenez sırasındaki glisemik kontrolün fetal anomalilerin patogenezinde önemli bir rol oynadığını yineler. İlk trimesterde HbA1c düzeyi yüksek olan gebelerde konjenital anomalilerin daha sık olduğu, bunun düzeyi ve anomali oranı ile doğrudan ilişkili olduğu bulunmuştur.
Maternal Fenilketonüri (PKU)
Maternal fenilketonüri, gebeliğin en sık görülen teratojenik sendromlarından biridir. Fenilalanin aktif taşıma ile plasentayı geçer ve fetal kandaki fenilalanin seviyesini maternal fenilalanin konsantrasyonunun %70-80’i kadar artırır. Artan fenilalanin seviyeleri, gelişmekte olan fetüs için toksik ve teratojeniktir. Spontan düşükler fenilketonüri gebeliklerin % 24 gözlenir ve hayatta olanlarda, mikrosefali offsprings % 40 olarak, % 73,% 92 zeka geriliği, % 12 konjenital kalp hastalıkları ve rahim içi büyüme geriliği olur. Maternal fenilalanin seviyeleri gebe kalmadan önce ve hamilelik sırasında iyi kontrol edilirse, mikrosefali ve anormal fiziksel ve nörolojik fetal gelişim insidansı önemli ölçüde azalır.
Gebelik öncesinde kandaki fenilalanin seviyesi 120-360 µmol/L olan anne adaylarının bebeklerinde hastalık riski azdır ve bu risk artmaz. Hamilelik esnasında fenilalanin düzeyi 360 µmol/L’yi aşan annelerin bebeklerinde ise hastalık riski yüksektir. Kan fenilalanin düzeyi yüksek olan ve tedavi edilmeyen gebelerden doğan bebeklerde, özellikle diyet kısıtlamasına gebeliğin 7. ve 18. haftalarına kadar başlanılmamışsa, ciddi konjenital kalp hastalıkları bildirilmiştir. Ancak gebeliğin ilk 8 haftasında fenilalanin düzeyi 120-360 mol/L olan gebelerde riskte artış yoktur.
Fenilketonürili hamile kadınlarda, (6R)-L-erythro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterinin oral olarak aktif bir sentetik formu olan sapropterin dihidroklorür, 20 mg/kg/gün’e kadar dozlarda kullanılmıştır. Tedavi için kısıtlı bir diyetle kombinasyon ve kısa vadeli sonuçlar iyi olmuştur. Fenilketonürili hastalarda kullanılan diğer diyet alternatiflerinden biri olan büyük nötr amino asit (LNAA) tedavisi kan fenilalanin düzeylerini güvenli düzeylere düşürmediği için gebelikte kontrendikedir.
Anne enfeksiyonları
Enfeksiyöz patojenlere, özellikle belirli virüslere intrauterin maruziyetin neden olduğu konjenital anomaliler, aşıların (kızamıkçık, suçiçeği-zoster ve hepatit B virüslerine karşı etkili), ilaçların (herpes, toksoplazma ve HIV), çoğu için spesifik ve hassas immünolojik tanı testleridir. Son derece hassas tanı prosedürlerinin yardımıyla, gebelik sırasında intrauterin enfeksiyon insidansının yaklaşık %12-20 olduğu tahmin edilmektedir. Bu enfeksiyonlar sağırlık, körlük, nörogelişimsel anormallikler, büyüme geriliği ve doğuştan kalp kusurları dahil olmak üzere çok çeşitli majör anomalilere ve işlev bozukluklarına neden olur. Bu hastalıklar geleneksel olarak toksoplazmozu temsil eden TORCH kompleksi başlığı altında ele alınmıştır. Diğer virüsler arasında (sifiliz, parvovirüs); R, kızamıkçık (Alman kızamık); C, sitomegalovirüs; H, herpes simpleks virüsü vardır.
Fetüs ve embriyo, özellikle organogenez döneminde enfeksiyonlara karşı oldukça hassastır, daha önce karşılaşılanlar ise düşükle sonuçlanabilir. Fetus, IgG’yi sentezlemez ve gebeliğin ikinci yarısına kadar IgM ve IgA’yı yeterince sentezleyemez. Çok zayıf bir hücresel bağışıklığa sahiptir ve gerekli sitokinlerin üretimi yetersizdir. Bazı patojenler annede klinik belirti göstermeden anneyi ve plasentayı enfekte edebilirken, düşük, doğumsal anomaliler, erken doğum, fetal hidrops ve erken membran rüptürü ile sonuçlanabilir.
Kaynakça:
embryo.asu.edu/ teratogens
pediatrics.aappublications.org/content/Supplement_3/957.full.pdf?download=true
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu