Genomdaki kalıtımsal varyasyonlar (çeşitlilikler) tıbbi genetiğin köşe taşlarıdır. Hücre içerisindeki DNA, proteinlerle sıkıca paketlenmiş halde bulunur. DNA’ nın proteinlerle paketlenmiş formuna “kromozom” denir. Kromozomdaki belirli bir bölgeye “lokus” denir. Eğer gen içeriyorsa, DNA segmenti o gen için bir lokustur. Genin alternatif türevlerine ise “allel” denir. Çok sayıda gen için tek bir geçerli allel vardır. Genetikçiler allelerden birini “yabanıl tip” ya da “yaygın allel” olarak adlandırırlar. Genin diğer versiyonları, bir mutasyon nedeniyle yabanıl tip allelerden farklılaşmış mutant ya da varyant allellerdir.
Varyant alleller geçmişte ya da yakın zamanda meydana gelen bir mutasyon sonucu ortaya çıkarlar. Popülasyonda lokusta en az iki göreceli ortak allel varsa, lokusun polimorfizm gösterdiği söylenir. Normal allellere ya da yaygın polimorfik allerlere ek olarak, lokusun bir ya da daha fazla varyant alleli olabilir. Bu nadir allellerden (poliformik allellerden daha nadir görülür ve bu nedenle mutant oldukları kabul edilir) bazıları genetik hastalıklara neden olur, diğerlerinin de genetik hastalığa neden olma ihtimalleri vardır. Bazılarının ise sağlığa herhangi bir bilinen etkisi yoktur.
“Mutasyon” teriminin iki anlamı vardır. Birincisi, ailede daha önce görülmeyen yeni bir değişikliktir. İkincisi, hastalık yapıcı mutant alleldir.
Bir kişinin genotipi ise onun özelliklerini belirleyen bir allel grubudur. Fenotip ise, genotipin, morfolojik, biyokimyasal, klinik ve hücresel açıdan gözlemlenebilir özellikleridir. Örneğin göz rengini kodlayan genlerin ürettiği proteinler sonucu kişide gözlemlediğimiz göz rengi fenotipik bir özelliktir. Fenotip, kan ve doku testleriyle de tespit edilebilir.
Tek hastalığı tek bir lokustaki alleler tarafından belirlenir. Her iki allelde aynı mutasyonu taşıyorsa kişinin o özellik açısından homozigot olduğu söylenir. Alleller birbirinden farklıysa, birey o hastalık açısından heterozigot olur. Eğer allerlerden her biri, birbirinden farklı türde bir mutasyon taşıyorsa, bu duruma compound heterozigot denir.
Cinsiyet kromozomlarındaki kalıtım ise, biraz daha farklılık gösterir. Cinsiyet kromozomları, kadınlarda XX ve erkeklerde XY şeklindedir. Bu durumda, erkeklerde X kromozomunun tek bir kopyası bulunur. Bundan dolayı, erkeklerde X kromozumundaki genler ve mutasyonlar açısından hemizigottur.
Tek gen hastalıkları aileleden aktarım ile belirlenir. Hastalığın ailesel kalıtım özeliğin bilinmesi için ilk adım, kişinin aile geçmişi ile ilgili bilgi edinmektir. Elde edilen bu bilgiler, aile ağacı adı verilen bir şema çizilerek özetlenir. Ebeveynler, kardeşler ve hastanın çocukları birinci derece akraba olarak değerlendirilir. Büyükanne, büyükbaba, amca, dayı, yeğenler ve üvey kardeşler ikinci dereceden akrabadır.
Tek gen hastalıklarının kalıtımı temel olarak iki faktöre bağlıdır:
1) Fenotipin dominant (baskın) ya da resesif (çekinik) olması
2) Genin otozomal kromozomlarda (vücut kromozomları) ya da cinsiyet kromozomları üzerinde olup olmaması
Otozomal ve X’e Bağlı Kalıtım
Otozomal hastalıklar erkekleri de kadınları da eşit şekilde etkiler. Fakat cinsiyet kromozomları üzerinde mutasyon olduğunda durum değişir. Çünkü, erkekler bir tane X ve kadınlar iki tane X kromozomu taşırlar. X kromozomları üzerinden taşınan mutasyon açısından kadınlar heterozigot ya da homozigot olabilir.
Resesif Kalıtım
Resesif kalıtımda, allellerin her ikisinde de mutasyon olduğunda yani birey o mutasyon açısından sadece homozigot olduğunda (ya da erkeklerde X kromozomu açısında hemizigot olduğunda) mutasyonun etkisi görülür. Resesif mutasyonlar genelde, ortaya çıktığı gende işlev kaybına yol açar. Bu nedenle, mutasyon sadece allellerden birindeyse diğer normal gen kopyası doz kaybını telafi edebilir. Bu nedenle resesif kalıtımda, birey hastalık açısından heterozigot olduğunda hasta olmaz ama taşıyıcı olur. Genelde resesif kalıtım gösteren mutasyonlar, enzimleri kodlayan genlerde ortaya çıkar.
Dominant Kalıtım
Homozigot ve heterozigot olarak kalıtıldığı her iki durumda da etkilidir. Saf dominant olarak adlandırılan mutasyonlar, her iki kalıtım türünde de eşit derecede etki gösterir. Farklı özellikler taşıyan her iki allelin de eşit derecede etki göstermesi durumuna ise kodominant denir. Örneğin; AB kan grubunun ortaya çıkışı kodominant kalıtıma örnektir. Çünkü A kan grubunu kodlayan gen ve B kan grubunu kodlayan gen eşit derecede etki göstererek (protein sentezleyerek) AB kan grubu fenotipini oluşturmuştur. E yaygın görülen durumu, dominant hastalıkların homozigot formda iken, heterozigotlara kıyasla daha ciddi bir hastalık tablosu oluşturmasıdır. Bu duruma da yarı dominant kalıtım denir.
Aile Ağacında Kalıtımı Etkileyen Faktörler
Bazı durumlarda gendeki mutasyonunun etkisi fenotipte hemen ortaya çıkmaz. Ortaya çıkması; klinik belirtilerin ciddiyetine, görülen belirtilere ve belirtilerin başladığı yaşa göre çeşitlilik gösterir. Gen aktivitesi, yaşlanma ve çevre etkisi, hastalığın ortaya çıkışına etki edebilir. Gen aktivitesindeki farklılıklar, hastalığa tanı koyulmasını zorlaştırır.
Penetrans
Bir genin hiç protein üretmeme (ekspresyon) ihtimalidir. Bir genin ekspresyon frekansı %100’ün altındaysa, buna azalmış penetrans denir.
Otozomal dominant bir hastalık olan nörofibromatosis (NF1) buna örnektir. NF1 adlı gendeki mutasyon sonucu bu hastalık ortaya çıkar. NF1 sinir sistemini, gözü ve beyni etkileyen bir hastalıktır. Yaklaşık olarak 3500 doğumda 1 görülür. Bütün etnik gruplar bu hastalıktan eşit şekilde etkilenir. NF1 sinir sisteminde ve gözde tümörlerle ve ciltte düzensiz lekelerle tanımlanır.
Yukarıda anlatılan kalıtım şekillerine ek olarak bir gende aynı hastalığa neden olan çok sayıda türde mutasyon ortaya çıkabilir. Örneğin kistik fibroz hastalığına yol açan CTFR geninde, hastalıktan sorumlu yaklaşık 1400’ den fazla mutasyon saptanmıştır. Bazı genetik hastalıklardan ise birden fazla gen sorumlu olabilir. Retinis pigmentosa hastalığı birden fazla genden kaynaklı olabildiği için kalıtım şekli de, mutasyonun ortaya çıktığı gene göre değişim gösterir. Bundan dolayı otozomal dominant, otozomal resesif ve X kromozomuna bağlı formları vardır. Fenotipik heterojenlik olarak adlandırılan başka bir durumda ise, tek bir gendeki değişik mutasyonlar farklı hastalıklara yol açabilir.
Tüm dünyada, günümüzde hastaları etkileyen yüzlerce farklı türde genetik hastalık mevcuttur ve bu hastalıkların neredeyse tamamının günümüz teknolojisiyle kesin bir tedavisi yoktur. Fakat her bir hastalığa neden olan genleri, mutasyonları ve kalıtım şekillerini oraya çıkarmak, çocuk sahibi olmak isteyen ailelerin hastalık risklerini belirlemek ve riskleri düşürmek açısından çok önemlidir. Buna ek olarak, tedavi yöntemi geliştirmek için de ilk adımı oluşturur.
Kaynakça:
Thompson ve Thompson. Genetics in Medicine. Seventh edition.
Yazar: Ayça Olcay