Stargardt Hastalığı

Stargardt hastalığı, kalıtımsal bir retina (gözün arka tarafında ışığı algılayan doku) hastalığıdır. Hastalık tipik olarak çocuklukta ya da ergenlikte görme kaybına neden olur. Bazı tiplerinde görme kaybı yetişkinliğe kadar fark edilmeyebilir. Bu hastalığa sahip insanların tamamen kör olması nadir görülen bir durumdur. Çoğu hastanın görme kaybı yavaşça kötüye gider.

Stargardt hastalığı, Stargardt makular distrofi olarak da adlandırılır. Retinanın merkezinde keskin görüşten sorumlu olan makulanın sürekli hasarı, hastalığa neden olur. Bu hastalık, makulada hasara neden olan birkaç genetik hastalıktan biridir. 8-10,000’de bir kişide Stargardt hastalığı olduğu tahmin edilir.

Hastalığın Belirtileri

En yaygın belirtileri çeşitlilik gösterir, ama sıklıkla her iki gözde yavaşça merkezi görüş kaybı olur. Hastalığa sahip kişiler, görüşlerinin merkezinde gri, siyah ve puslu noktalar fark edebilirler ya da ışıklı ortamdan karanlığa geçişte gözün kendini ayarlaması daha uzun sürebilir. Gözler parlak ışığa daha hassastır. Bazı kişiler hastalığın ilerleyen evrelerinde renk körlüğüne döüşebilir.
Stargardt hastalığında belirtilerin ilerleyişi kişiden kişiye değişir. Hastalığın erken evresindeki kişiler daha hızlı görme kaybına uğrama eğilimindedirler. Başlangıçta görme kaybı yavaş ilerleyebilir ama sonrasında hızlı şekilde kötüleşebilir. Stargardt hastalığına sahip çoğu kişi 20/200 görüşe ya da daha kötüsüne sahiptir.

Hastalığın Nedeni

Retina, fotoreseptör adı verilen ışıkla uyarılan hücreleri içerir. Çubuk ve koni olmak üzere iki çeşit fotoreseptör vardır. Çubuk ve koniler ışığı fark eder ve ışığı, beynin algılayabileceği elektrik sinyaline dönüştürür. Çubuklar retinanın dış tabakasında bulunurlar ve karanlık ve loş ortamda görebilmemizi sağlarlar. Koniler makulada bulunur ve görsel ayrıntıları ve renkleri görmeye yardım eder. Stargardt hastalığında hem çubuklar hem de koniler ölür ama henüz nedeni bilinmeyen şekilde çoğu vakada koniler daha hızlı şekilde etkilenir.

Sağlıklı bir görüşü sürdürmek için A vitamini açısından zengin yiyeceklerin tüketilmesi gerektiği yaygın bir bilgidir. A vitamini, anahtar ışığa duyarlı moleküllerin fotoreseptörlerde yapılması için gereklidir. Maalesef bu sentez süreci, zararlı A vitamini yan ürünlerinin ortaya çıkmasına neden olabilir ve bu da Stargardt hastalığında rol oynar.

ABCA4 genindeki mutasyonlar, Stargardt hastalığının yaygın nedenidir. Bu gen normal koşullarda, fotoreseptörlerin içerisindeki A vitamini yan ürünlerini temizleyen bir protein sentezler. ABCA4 proteininin eksik olduğu hücrelerde, lipofüsin (sarı renkli topak şeklinde biriken yağ asidi molekülleri) topakları birikir. Bu topaklar, makula içerisinde ve çevresinde artar ve merkezi görme hasara uğrar. En sonunda bu kalıntılar, fotoreseptörlerin ölümüne neden olur ve görüş daha fazla bozulur. Koni distrofisi, koni-çubuk distrofisi ve retinis pigmentosa gibi diğer retinal distrofiler de ABCA4 genindeki mutasyonlar ile ilişkilidir.

Hastalığın Kalıtımı

Genler, kromozom adı verilen yapılarda bir arada dururlar. Her bir kromozomdan bir kopya bir ebeveyneden, yumurta ve sperm yoluyla geçer. Cinsiyet kromozomları olarak bilinen X ve Y kromozomları bir kişinin kadın ya da erkek olacağını belirler.

Otozomal resesif kalıtımda, mutant genin iki kopyası hastalığa neden olur. Resesif gen mutasyonlarından birini taşıyan kişi, taşıyıcı olarak adlandırılır. İki taşıyıcının çocukları olduğunda;

1) 4’te 1 ihtimalle hastalığa yakalanma riski,
2) 2’de 1 olasılıkla taşıyıcı olma
3) 4’te 1 olasılıkla da ne taşıyıcı ne de hasta olur.

Otozomal dominant olarak isimlendirilen kalıtım şeklinde de, mutant genin sadece bir kopyası hastalık oluşturmak için yeterlidir. Dominant gen mutasyonuna sahip kişi çocuk sahibi olduğunda, çocuğun hasta olma olasılığı %50’dir.

ABCA4 genindeki otozomal resesif mutasyonlar, Stargardt hastalığının %95’inde görülür. Vakaların diğer %5’i lipofüsin işlevinde rol oynayan farklı genlerdeki nadir mutasyonlar sonucu ortaya çıkar.

Tanısı Nasıl Koyulur?

Bir göz hastalıkları uzmanı, retinayı inceleyerek tanı koyabilir. Lipofüsin birikimleri makulada sarımsı benekler şeklinde görülebilir. Buna ek olarak, OCT ve ERG gibi gözün ışığa verdiği tepkileri değerlendiren testler de kullanılır.

Tedavi

Günümüzde Stargardt hastalığı için bir tedavi yoktur. Bazı göz uzmanları, Stargardt hastalığı olan kişileri, parlak ışığın göze girip lipofüsin oluşumunu arttırmaması için koyu gözlükler ve şapka giymelerini tercih eder. Sigara içmekten ve pasif içici olmaktan kaçınılmalıdır. Hayvanlarla yapılan çalışmalar, yüksek dozda A vitamini alınmasının lipofüsin birikimini arttırabileceğini ve görme kaybını hızlandırabileceğini gösterir. Bu nedenle tavsiye edilen miktarlar dışında A vitamini takviyesi alımından kaçınılmalıdır. Bunun dışında besinlerden fazla miktarda A vitamini alma riski yoktur. Çok sayıda servis ve cihaz Stargardt hastalarına günlük işlerinde yardım eder. Elektronik okuma makineleri gibi cihazlar bunun için kullanılabilir.

Hastalıkla İlgili Yapılan Araştırmalar

Geçtiğimiz yıllarda araştırmacılar, kalıtsal göz hastalıkları ile ilgili yüzlerce gen tanımladı. Bu bilgiler, hastalıkların tanısına ve tedavi yöntemlerinin araştırılmasına olanak tanıdı. Araştırmacılar Stangardt hastalığına neden olabilen ABCA4 geni ve diğer genlerde yeni mutasyolar bulmak için çalışmaya devam ettiler.

Stangardt hastalığının ve makular dejenerasyonun genetiği ve biyolojisi üzerine çalışmalar devam etmektedir. Hastalardan toplanan kan, deri ve DNA örnekleriyle Stangardt hastalığının mekanizmasını keşfetmek için çalışmalar yapılıyor.

Hastalıkla ilgili terapi stratejilerinden biri, retina da lipofüsin ve diğer toksik yan ürünlerin birikiminin önlenmesine yöneliktir. Kolombiya Üniversitesi’nde bir araştırma grubu ALK-001 adlı A vitamininin sentetik bir formu üzerinde çalışmaktadırlar. ALK-001, lipofüsine dönüştürülmez. Farede ve daha büyük hayvan modellerinde ALK-001 ağızdan verildiğinde lipofüsin birkimini yavaşlattı. ALK-001 Stangardt hastalarında test edilmeden önce, sağlıklı gönüllüler üzerinde deneniyor.

Case Western Reserve Üniversitesi’den bir grup ise farklı bir yaklaşım üzerinde çalışıyor. Stangardt hastalığının fare modelinde, FDA tarafından güvenli kabul edilen bir grup ilacı test ettiler. FDA onaylı bazı ilaçların farede retinal hasarı azaltabildiğini buldular. FDA onaylı ilaçlarla benzer yapıda olan kimyasal bileşikleri değerlendiriyorlar ve ilaç salınımı üzerinde çalışıyorlar.

ABCA4 geninin hasarlı kopyasını onarmak ya da değiştirmek (gen terapisi), Stangardt hastalığı için umut verici bir yaklaşımdır. Gen terapisinde (bu konuda daha ayrıntılı bilgi için: https://www.bilgiustam.com/gen-terapisinde-kullanilan-yontemler/), geni istenen hücreye aktarmak için özel bir yöntem kullanmak gerekir. Bunun için adeno ilişkili virüs (AAV) adlı küçük ve zararsız bir virüs içerisine, aktarılacak gen paketlenir. ABCA4 geni ise bu virüs için çok büyüktür. Bu yüzden araştırmacılar, lentivirüs ailesinden daha büyük bir virüsü ABCA4 genini taşıyacak şekilde modifiye ettiler. Stangardt fare modelindeki testler, bu yaklaşımın lipofüsin birikimini azaltabildiğini gösterdi.

Kök hücreye dayalı terapiler de klinikte, umut verici sonuçlar gösterdi. Kök hücreler; Stangardt hastalığında ölen fotoreseptörler de dahil, vücuttaki bütün hücre tiplerine olgunlaşabilen olgun olmayan hücrelerdir. İnsan kök hücreleri, embiyonik ya da yetişkin dokulardan türevlenebilir. İki kök hücre kaynağı da Stargardt hastalarında ve yaşla ilişkili makular dejenerasyon hastalarında test edildi. Retinal pigment epitel (RPE) hücreleriyle bir klinik deneme başlatıldı. Bu hücreler retinaya besin sağlar ve klinik denemeler için insan embriyonik kök hücrelerinden türevlendi.

Diğer klinik ve laboratuvar çalışmalarında yetişkin kök hücreleri, uyarılmış pluripotent kök hücrelere programlanmıştır (daha ayrıntılı bilgi için: https://www.bilgiustam.com/kok-hucrelerin-hastaliklarin-tedavisine-yonelik-uygulamalari/). 2014 yılında ilk defa Japon araştırmacılar, yaşa bağlı makular dejenerasyonu tedavi etmek için ilk defa uyarılmış pluripotent kök hücreler (iPS) ile klinik deneme yapmıştır. Amaç, iPS hücrelerini RPE hücrelerine dönüştürmekti. Araştırmacılar bunun daha da ilerisine giderek, RPE hücrelerinden gözde olduğu gibi üç boyutlu yapılar oluşturmayı planlıyorlar. Ayrıca Stangardt hastalığına sahip kişilerden deri örnekleri, iPS hücreleri oluşturmak için toplanır. Bu hücreler, hücre terapileri ve ilaçların hücreleri nasıl etkilediğini görmek için yapılan deneylerde kullanılabilir.

Kaynakça:
https://nei.nih.gov/health/stargardt/star_facts

Yazar: Ayça Olcay