Asetilkolin, bellek geliştirme alanında sıcak bir konudur. Beynin günlük işleyişi için kritik olan bir nörotransmitterdir: özellikle hareket, öğrenme, hafıza ve uyku kalitesi alanlarında. Bu makalede anahtar nörotransmitterin reseptörleri, fonksiyonu ve sağlık etkileri hakkında bilgiler yer almaktadır.
Asetilkolin Nedir?
Asetilkolin ilk olarak 1914 yılında keşfedilmiştir ve aslında beynin tanımlanması gereken başlıca nörotransmitterlerinin ilkidir. Asetilkolin ilk olarak uyanıklığı ve uykuyu düzenleme rolü için incelenmiştir. Bununla birlikte, ilk keşfinden bu yana, beyin ve vücudun geri kalanında çok çeşitli farklı önemli işlevler ve rollerle ilişkilendirilmiştir. Asetilkolinin kimyasal ve metabolik öncüsü olan kolinin aslen milyarlarca yıl önce tek hücreli organizmalar tarafından koruyucu dış hücre katmanlarını (membranları) oluşturmak için kullanıldığına inanılmaktadır. Bu en erken biyolojik fonksiyondan bu yana, rolü, evrim boyunca, kas kontrolü, uyku regülasyonu hatta öğrenme ve hafıza gibi daha yüksek bilişsel fonksiyonlar dâhil olmak üzere çok çeşitli önemli fonksiyonlara dahil olmak için genişletilmiştir. Asetilkolin, kolin asetiltransferaz adı verilen bir enzim yardımıyla asetil-koenzim A (glikozdan gelir) ve kolinden sentezlenmektedir. Bununla birlikte, diğer birçok nörotransmitterden farklı olarak, nöronların kendileri yerine nöronlar (nöral sinapslar) arasındaki bağlantılarda asetilkolin oluşturulmaktadır yani sentezlenmektedir. Kısacası Asetilkolin, kolini bir yapı taşı olarak kullanan bir nörotransmitterdir. İlk olarak uyanıklık ve uykudaki rolü için keşfedilmiştir.
Fonksiyon
Asetilkolinin temel işlevlerinden biri, sinir sisteminin kas sistemine (nöromüsküler kavşaklar veya NMJ’ler) bağlandığı sinapsları uyararak yaptığı kas hareketlerini tetiklemektir. Bununla birlikte, bu rol sadece vücudu hareket ettiren kasları kontrol etmekle sınırlı değildir: örneğin, asetilkolin ve histamin akciğerlerdeki kasları kasılmak için birlikte etkileşir ve bu da solunum sağlamaktadır. Beyin boyunca büyük ve karmaşık bir rol oynamasına rağmen, asetilkolin en çok bellek ve dikkat gibi belirli bilişsel işlevlerle ilişkilidir. Ayrıca rüya görmeyle ilişkili uyku evresinin (REM uykusu) geliştirilmesinde rol oynadığına inanılmaktadır. Kas kasılmalarından bilişe ve rüyaya kadar, asetilkolin vücutta çeşitli roller oynamaktadır.
Asetilkolin Reseptörleri
Asetilkolin vücuttaki iki farklı reseptör türüne etki etmektedir. Bunlar aşağıdaki gibidir:
• Nikotinik reseptörler adını almıştır çünkü nikotin aktive etmektedir. Beyindeki sinyalleri iletmeye ve iskelet kaslarını aktive etmeye yardımcı olmaktadırlar. Ünlü zehir küveti onları engellemekte ve felce neden olmaktadır.
• Muskarinik reseptörler vücudun diğer tüm bölgelerinde bulunmaktadır: kalp, bağırsak, bezler ve beyinde. Muskarin, onları aşırı aktifleştiren bir mantar zehridir. Bu reseptörlerin anormal aktivitesinin bağımlılık, şizofreni ve Huntington hastalığına katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Asetilkolin Ne Yapar?
Roller ve Etkileri:
1) Öğrenme ve bellek
Birkaç farklı bilimsel kanıt dizisi, asetilkolinin öğrenme ve bellekte çok önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Örneğin, asetilkolinin demans ve Alzheimer hastalığı gibi hafıza bozukluklarını içeren birkaç yaygın nörodejeneratif hastalığın gelişiminde ve ilerlemesinde kritik bir rol oynadığına inanılmaktadır. Aslında, bu bozuklukların hafıza ile ilişkili semptomlarının bazıları, özellikle hipokampus gibi hafızada önemli bir rol oynadığı bilinen bazı beyin bölgelerinde, asetilkolinin azalmış seviyeleri ve aktivitesi ile ilişkili gibi görünmektedir. Bu nedenle asetilkolini arttıran ilaçlar, tıp uygulayıcıları tarafından Alzheimer hastalarını tedavi etmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Hem insanlarda hem de hayvanlarda yapılan çeşitli çalışmalara göre, asetilkolin aktivitesini bloke ettiği bilinen bir ilaç olan Scopolaminin yeni bilgi ve hatıraların edinilmesini bozduğu bildirilmiştir. Maymunlarda, beynin asetilkolin arzının bozulmasının, özellikle serebral korteks ve hipokampüste olgusal bilgi edinmeyi (bir ayrımcılık öğrenme görevi sırasında) bozduğu ve ayrıca insan amnezi ile karşılaştırılabilir bellek bozuklukları ürettiği bildirilmiştir.
Asetilkolinin hafıza üzerindeki etkilerine karışan kesin mekanizmalar karmaşık ve henüz tam olarak anlaşılmamış olsa da, bazı araştırmacılar sinaptik plastisitede merkezi bir rol oynadığına inanmaktadırlar. Bu da nöronların bağlanma şeklini değiştirerek yeni bilgi ve anılar depolamasına izin veren biyolojik mekanizmalardır. Öğrenme ve hafızayı canlandırmadaki potansiyel rolü nedeniyle, bazı araştırmacılar asetilkolin seviyelerini arttırmak için diyet takviyeleri veya diğer bileşiklerin kullanılmasının bilişsel işlevselliği etkileyip etkilemeyeceğini araştırmışlardır. Bu araştırma nispeten erken bir aşamada olmasına rağmen, bazı çalışmalar bazı ilginç ön bulgular bildirmiştir. Örneğin, yaklaşık 1.400 kişide yapılan bir gözlemsel çalışmaya göre, daha yüksek diyetle kolin alımı, biraz daha iyi bilişsel performansla özellikle sözel ve görsel bellek ilişkili bulunmuştur. Buna bağlı olarak, 24 sağlıklı erkek gönüllüde yapılan küçük ölçekli bir çalışma, 500-1.000 mg CDP-kolin ile takviyenin çeşitli bilişsel süreçleri (çalışma belleği ve sözel bellek dâhil) geliştirebileceğini bildirmiştir. Bununla birlikte, bu etki sadece normal (taban çizgisi) bilişsel performansı zaten ortalamanın altında olan kişilerde gözlenmiştir. Aksine, bilişsel performansın ortalama seviyeleri olan insanlar kolin takviyesinden hiçbir etki göstermezken, yüksek performanslı konular daha da kötüleşmiştir!
2) Uyku-Uyanma döngüsünü kontrol etme
Asetilkolin ilk keşfedildiğinde, öncelikle uyku-uyanıklık döngüsünün düzenlenmesindeki rolü için çalışılmaktadır. Bugün, asetilkolin hala uyanıklığın uyarılmasından sorumlu olduğuna inanılan ana nörotransmitterlerden biridir orexin, histamin, norepinefrin ve dopamin gibi diğer önemli nörotransmitterler ve hormonlarla birlikte. Örneğin, bazı çalışmalar, asetilkolin nöronlarının aktivitesinin uyanma sırasında önemli ölçüde arttığını bildirirken, aynı nöronların aktivitesinin belirli uyku aşamalarında (yavaş dalga uyku veya SWS gibi) bastırıldığı bildirilmiştir. Bazı araştırmacılar, asetilkolinin uyanıklığı arttırıcı etkilerinin, bu nörotransmitterin, amfetaminler, modafinil ve kokain gibi diğer uyarıcı ilaçlar gibi aktiviteyi arttıran bazı ilaçların uyarıcı etkilerine dahil olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Tersine, zolpidem (Ambien) ve çeşitli antihistaminikler gibi uykuyu destekleyen (yatıştırıcı/hipnotik) ilaçların etkileri kısmen asetilkolin aktivitesini azaltma yeteneklerinden gelebilmektedir.
Buna bağlı olarak, sıçanlarda yapılan hayvan çalışmaları, sakinleştirici / hipnotik ilaçların zolpidem (Ambien), diazepam ve eszopiklonun, beyin sapı tarafından asetilkolin salınımını baskılayan (sırasıyla) GABA reseptörlerini uyararak etkilerini indükleyebileceğini bildirmiştir. Asetilkolinin uyku ve uyanıklıkla ilgili davranışlardaki rolü de öğrenme ve hafızadaki rolüne bağlanabilmektedir. Örneğin, asetilkolin aktivitesi genellikle uykunun birçok aşamasında bastırılırken, REM uykusu sırasında asetilkolin seviyelerinin arttığı bildirilmiştir, yeni anıları saklamak (birleştirmek) için uykunun en önemli aşamalarından biridir.
3) Dikkat
Tarihsel olarak, asetilkolinin temel olarak öğrenme ve kısa süreli hafıza fonksiyonlarında önemli olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte, daha yeni çalışmalar asetilkolinin dikkat ve uyanıklıktaki rolü için destek sağlamıştır. Örneğin bir hayvan çalışması, sıçanların yüksek derecede sürekli dikkat gerektiren (yüksek dikkat çabası) bir ortama yerleştirildiğinde beyindeki asetilkolin seviyelerinin önemli ölçüde arttığını bildirmiştir. Ayrıca, dikkat görevinin zorluğunu artırmak (dikkat dağıtıcı uyaranlar ekleyerek) asetilkolin seviyelerini daha da arttırmıştır. Bu bulgulara dayanarak, bu çalışmanın yazarları asetilkolinin dikkat ve odaklanmanın uyarılmasında doğrudan rol oynayabileceği sonucuna varmışlardır. Buna bağlı olarak, 40-60 yaşları arasındaki 60 sağlıklı yetişkin kadın üzerinde yapılan bir çalışmada, beyindeki asetilkolin seviyelerini artırdığına inanılan bir bileşik olan CDP-kolin ile 28 günlük takviyeden sonra dikkat çeken iyileşmeler bildirilmiştir. Bu erken sonuçlar ümit verici olmakla birlikte, asetilkolin takviyesinin sağlıklı insan kullanıcılarında hafıza yeteneklerini tutarlı bir şekilde etkileyip etkileyemeyeceğini doğrulamak için çok daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
4) Enflamasyon
Asetilkolinin de iltihaplanma ile ilişkili olduğuna inanılmaktadır. Aslında, inflamasyon üzerindeki etkisi o kadar önemlidir ki, kolinerjik antienflamatuar yol olarak adlandırılan biyolojik bir yola bile sahiptir. Pro-enflamatuar sitokinler, yaralanma veya enfeksiyona tepki olarak bağışıklık sisteminin hücreleri tarafından üretilmektedir. Bu sitokinler, onu içine almak için enfeksiyon bölgesine çeşitli enflamatuar hücreleri toplayan bir etki zinciri başlatmaktadırlar. Kolinerjik, anti-inflamatuar bir yol bu immün tepkisi ile ilgili frenleme etkisi bir tür temin ettiğine inanılmaktadır. Bu, vücudu böbrek, karaciğer, akciğerler veya diğer büyük organları etkilemek için akut bir enflamatuar yanıt lokal dokuların ötesine yayılırsa oluşabilecek doku hasarına karşı koruyabilmektedir. Örneğin bir hayvan çalışmasına göre, artan asetilkolin seviyeleri bağırsak bağırsak mukozasındaki azalmış iltihaplanma ile ilişkilendirilmiştir.
Bu muhtemelen pro-enflamatuar sitokinlerin salınmasını önleyen alfa-7 nikotinik asetilkolin reseptörlerinin (a7nAChR’ler) aktivasyonu nedeniyle gerçekleşmiştir. Buna bağlı olarak, inflamasyonla ilişkili sağlık koşulları (IBD gibi) çalışmalarına göre, asetilkolinin IL-6, IL1B ve TNF-a gibi diğer pro-enflamatuar sitokinlerin seviyelerini azalttığı da bildirilmiştir. Ek olarak, makrofajlar, monositler ve mast hücreleri de dahil olmak üzere bir dizi farklı bağışıklık sistemi hücre tipinde, örneğin alfa-7 nikotinik asetilkolin reseptörleri veya kısaca a7nAChR’ler gibi spesifik alt asetilkolin reseptörleri bildirilmiştir. Bazı araştırmacılar asetilkolinin bu bağışıklık hücrelerini inhibe ederek inflamasyonu azaltabileceğini öne sürmüşlerdir.
Vagus sinir stimülasyonu gibi anti-enflamatuar mekanizmalara dahil olan diğer sistemlerin de asetilkolin tarafından aktive edildiğine inanılmaktadır. İnflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) çalışmalarında vagus sinir aktivitesinde azalma bildirilmiştir ve kısmen asetilkolin kaynaklı azalmış anti-enflamatuar stimülasyondan kaynaklanmıştır. Bununla birlikte, asetilkolinin genel inflamasyondaki kesin rolü tam olarak açık değildir ve muhtemelen bu bulgulardan bazılarının önerebileceğinden daha karmaşıktır. Örneğin, bazı çalışmalar asetilkolinin (yine nAChR’ler yoluyla etki ederek) IL-10 gibi antienflamatuar sitokinlerin üretimini baskıladığını bildirmiştir. Bu nedenle, asetilkolinin farklı bağlamlarda inflamatuar yanıtı nasıl arttırdığını veya azalttığını tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
5) Enfeksiyonlara karşı koruma
İnflamasyondaki rolüne ek olarak, hayvan araştırmalarından elde edilen bazı ön kanıtlar, asetilkolinin bağışıklık sistemi ile önemli etkileşimlere sahip olabileceğini ve enfeksiyonlara nasıl tepki verdiğinde rol oynayabileceğini göstermektedir. Örneğin bir hayvan çalışması, asetilkolinin belirli enfeksiyon türleri (Candida albicans’ın neden olduğu mantar enfeksiyonları gibi) sırasında biyofilm oluşumunu inhibe edebileceğini bildirmiştir.
6) Bağırsak hareketine yardımcı olma
Asetilkolinin bir başka önemli işlevi, yiyeceklerin gastrointestinal sistemden ( peristalsis adı verilen bir süreç ) hareketini kolaylaştırmaktır. Daha spesifik olarak, bu fonksiyon parasempatik sinir sistemindeki asetilkolin aktivitesi, dinlenme ve sindirim fonksiyonları (savaş veya uçmaya karşılık gelen) ile ilişkili sinir sistemi tarafından verilen yanıtlar Sempatik sinir sistemi ile ilişkilidir. Özel asetilkolin reseptörü türleri, Nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR’ler) bu sürece özellikle dahil olduğuna inanılmaktadır. Bu reseptörler, nikotin tarafından uyarıldıkları gerçeğinden isimlerini almaktadırlar ve nikotinin bu reseptörleri uyarmada rol oynamasının, kabızlık gibi (geçici) gastrointestinal semptomları bırakan 6 kişiden 1’inde neden olduğuna inanılmaktadır.
Bunun arkasındaki fikir, kronik bir sigara içicisinin gastrointestinal asetilkolin sistemi tütünden daha fazla nikotin bazlı stimülasyon almak için kullanıldığı için, bu ekstra stimülasyon kaynağı çıkarıldıktan sonra düzgün çalışamayacağı, böylece sindirim süreçlerinde bozulmaya neden olduğu (kabızlık) yönündedir. Ek olarak, bu nikotinik asetilkolin reseptörlerini inhibe edebilen bazı antidepresan ilaçların (monoamin geri alım inhibitörleri) potansiyel bir yan etki olarak kabızlığa neden olduğu bildirilmiştir. Bu tür antidepresan ilaçlardan bazıları aşağıdaki gibidir:
• Desipramin (Norpramin)
• Fluoksetin (Prozac)
• Sitalopram (Celexa)
• Sertralin (Zoloft)
• Reboxetine (Edronax)
• Venlafaksin (Effexor)
• Paroksetin (Paxil)
• İmipramin (Tofranil)
• Klomipramin (Anafranil)
• Amitriptilin
7) Ağrıyı azaltma
Bazı kanıtlar ayrıca asetilkolinin ağrı algısına aracılık etmede rol oynayabileceğini ve bu sistemi hedef almanın potansiyel olarak ağrının tedavisine yardımcı olabileceğini düşündürmektedir. Örneğin bazı araştırmalar, öncelikle asetilkolin düzeylerini artırarak hareket eden Alzheimer hastalığı ilaç donepezilinin hastalarda doza bağımlı bir ağrı giderici etki ürettiğini ve ayrıca migren semptomları için önleyici bir tedavi olarak bazı etkilere sahip olabileceğini bildirmiştir. Buna bağlı olarak, çoklu hücre ve hayvan temelli çalışmaların sistematik olarak gözden geçirilmesi, omurilikteki daha yüksek asetilkolin seviyelerinin genellikle ağrı kesici ile ilişkili olduğu sonucuna varırken, asetilkolin aktivitesinin azaltılması genellikle ağrıya duyarlılığın artmasına neden olmaktadır. Bu potansiyel etkilerin arkasındaki kesin mekanizmalar henüz tam olarak anlaşılamamasına rağmen, hem insanlarda hem de hayvanlarda yapılan çeşitli çalışmalardan elde edilen erken kanıtlar bulunmaktadır. Bu kanıtlar nikotinik ve muskarinik tip asetilkolin reseptörlerinin her birinin bu potansiyel ağrı ile ilişkili etkilere muhtemelen dahil olduğunu göstermektedir.
8) Kan akışını iyileştirme
Bazı erken hücre temelli çalışmalara göre, asetilkolin kan dolaşımının düzenlenmesinde rol oynayabilmektedir. Özellikle, kardiyovasküler sistem boyunca kan damarlarını gevşeterek (vazodilatasyon) kan basıncını kontrol eden bir bileşik olan nitrik oksit üretimini uyararak yapmaktadır. Bazı ön bulgular, özellikle muskarinik asetilkolin reseptörlerinin asetilkolinin potansiyel kardiyovasküler fonksiyonları ile ilgili olabileceğini düşündürmektedir.
9) Hormon dengesi
Bazı araştırmalar ayrıca asetilkolin aktivitesinin vücut ve beyin boyunca çeşitli hormonların üretimi veya salgılanması üzerinde bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Örneğin, bazı çalışmalar asetilkolin düzeylerinin hipofiz bezinden prolaktin ve büyüme hormonu gibi hormonların salgılanması ile ilişkili olduğunu bildirmiştir. Tam mekanizmalar henüz bilinmemekle birlikte bazı araştırmacılar, asetilkolinin hormonlar üzerindeki etkilerinin, hormon düzenlemesine yoğun olarak dahil olduğuna inanılan bir beyin bölgesi olan hipotalamusta sinirsel aktiviteyi etkileme yeteneğinden kaynaklanabileceğine inanmaktadır.
Asetilkolin, dinlenme ve sindirim veya parasempatik sinir sisteminin ana nörotransmitteridir. Bu cevabın merkezi habercisi olarak, asetilkolin savaş ya da kaç eğilimlerine karşı koymakta ve vücuttaki kolinerjik aktiviteyi yönlendirmektedir. Beyin, gıdalarda yaygın olarak bulunan kolestenden asetilkolin üretmektedir. Bilim asetilkolinin işlevi hakkında bir asırdan önce keşfinden bu yana çok şey ortaya koymuştur. Uyanıklıktan bilişe, sindirime kadar, asetilkolin çeşitli roller oynamaktadır. Deneysel çalışmalar ayrıca ağrı kesici, antienflamatuar ve hormon dengeleyici özelliklere sahip olabileceğini düşündürmektedir, ancak bunu doğrulamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
Kaynakça:
https://www.britannica.com/science/acetylcholine
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu