İnsan vücudunun tamamı hücrelerden oluşur. Vücutta doku ve organları oluşturan hücreler birbirine yapışık halde bulunmaz. Dokularda, hücrelere ek olarak hücreleri kafes gibi saran ve hücreler arası alanı dolduran ve organik moleküllerden oluşan üç boyutlu bir matriks mevcuttur. Hücreler arası matriksin görevleri; hücrelerin hayatta kalmasını desteklemek ve hücrenin salgıladıkları moleküller aracılığıyla diğer hücrelerle iletişim kurabilmesini sağlamaktır. Bu yollarla hücrenin çoğalmasını, başka hücre tiplerine farklılaşmasını ve göç etmesini kontrol edebilir. Ayrıca matriksin üç boyutlu yapısı, bulunduğu dokunun ve organın yapısını da belirler. Bu nedenle hücreler arası matriks, biyolojik süreçler için hayati önem taşıyan bir yapıdır.

Hücreler arası matriks (ECM); tüm dokularda ve organlarda bulunan hücresel olmayan bir bileşendir. Sadece hücreler için bir kafes görevi görmez aynı zamanda, doku morfogenezi (şekli) ve farklılaşması için gerekli olan biyokimyasal sinyalleri başlatır. ECM’nin önemi; matrikste bulunan proteinlerdeki anormallikler sonucu ortaya çıkan sendromların varlığıyla anlaşıldı. ECM temel olarak; su, protein ve polisakkaritlerden (kompleks yapıdaki karbonhidratlar) oluşsa da, her doku farklı bir ECM kompozisyonu gösterir. Aslında, ECM’nin fiziksel ve biyokimyasal kompozisyonu sadece dokuya özgü değildir aynı zamanda bulunduğu dokuda da heterojendir.

ECM’in hücrelere bağlanması; integrinler, discoidin domain reseptörleri ve syndecans gibi ECM reseptörleri (hücre yüzeyinde bulunan ve sinyal iletimini sağlayan moleküller) tarafından sağlanır. Ayrıca ECM; sıklıkla yeniden modellenen dinamik bir yapıdır. Yeniden modellenme işlemi, enzimatik ya da non-enzimatik olabilir ve ECM’nin yapısındaki moleküller kimyasal modifikasyonlara tabi tutulabilir. Fiziksel ve biyokimyasal özellikleri yoluyla ECM; bulunduğu dokunun gerginlik ve esneklik gibi mekanik özelliklerini de belirler. Buna ek olarak ECM, hücre yüzey reseptörleriyle etkileşerek sinyal iletimini sağlar ve hücrelerdeki gen aktivitesini etkiler.

ECM’nin Moleküler Kompozisyonu

ECM, iki tane ana makromolekülden oluşur. Bu makromoleküller; proteoglikanlar ve fibröz proteinlerdir. Ana fibröz ECM proteinleri; kollajenler, elastinler, fibronektinler ve lamininlerdir. Proteoglikanların; ortamdaki su miktarını düzenleme ve hücrelere bağlanma özellikleri vardır.

Kollajen, ECM’de en bol bulunan proteindir ve çok hücreli hayvanlarda toplam protein kitlesinin %30’unu oluşturur. ECM’in ana yapısal elementi olan kollajen; dokunun gerginliğini sağlar, hücrelerin bağlanmasını düzenler, hücre göçünü düzenler ve doku gelişimini yönetir.
ECM’de bulunan kollajen, fibroblastlar tarafından üretilir ve salgılanır. Fibroblastlar üretikleri kollajeni matriks içerisinde, dokunun gerginliğini sağlamak için tabaka şeklinde ya da kablolar halinde düzenleyebilir.

Kollajen, başka bir fibröz protein olan elastin ile birlikte bulunur. Elastin lifleri, gerilimin ardından dokunun gevşemesini sağlar. Elastin fiberleri, elastin fiberlerinin bütünlüğü için önemli olan glikoprotein mikrofiberleriyle kaplanır.

Üçüncü fibröz protein olan fibronektin, ECM’nin organizasyonu ile ilgilidir ve hücrelerin birbirlerine bağlanmasına aracılık eder. Fibronektin, normal koşullardaki uzunluğunun birkaç katı kadar esneyebilir. Fibronektinin esnemesi hücresel davranışlarda değişikliğe neden olur. Bu açıdan fibronektin, matriksin mekanik özelliklerini düzenler. Bunlara ek olarak fibronektin, gelişim sırasında hücre göçü için önemlidir ve kalp-damar hastalıkları ve tümör metastazı üzerinde etkisi vardır. Fibronektin gibi tenascin dahil diğer matriks proteinleri de, yara iyileşmesi sırasında fibroblastların göçü gibi hücresel davranışlar üzerine etkilidir.

Doku Yaşlanmasının ECM Üzerine Etkisi

Doku yaşlandıkça, ECM’de cadherin, catenin ve occludin proteinlerinin miktarı azalır ve bu nedenle epitel hücreleri arasındaki matriksin bütünlüğü bozulur. Ayrıca, kollajen sentezleyen fibroblastların yaşlanmış dokuda çoğalmasının azalması da yaşlanma belirtileri arasındadır. Ayrıca yaşlanmaya başlayan fibroblastlar; fibronektinleri, matriks metalloproteinaz enzimlerini, interlökinleri, sitokinleri ve reaktif oksijen türlerini daha fazla miktarda sentezler. Sentezlediği bu moleküller, dokuda kronik iltihaba yol açar. Kronik iltihap ise, matriksteki elastinin bütünlüğünü bozar ve kollajen yapısını değiştirir. Yaşlanan dokuda kollajen lifleri; glikozilasyon, reaktif oksijen türleri ve UV ışına maruz kalma sonucunda anormal şekilde çapraz bağlanır. Kollajenin anormal şekilde çapraz bağlanması ise; yaşlanan dokunun katılaşmasına, mekanik olarak zayıflamasına ve genç bir dokuya kıyasla daha az esnek olmasına neden olur.

Yara İyileşmesi ve ECM

Dokuda hasar meydana geldiğinde, yara iyileşmesi ile ilgili mekanizmalar aktifleşir. Yaraya karşı verilen ilk cevap damar hasarına karşı fibrin pıhtısının oluşmasıdır. Bu pıhtı kanamayı durdurmanın yanı sıra, hasarlı bölgeye monositlerin (bağışıklık sisteminde bulunan bir hücre türü) sızmasını sağlar. Monositler de hızla makrofajlara farklılaşır. Aktifleşmiş makrofajlar çok sayıda büyüme faktörü ve sitokin salgılar. Salgılanan bu moleküller; anjiogenezi (yeni damarların oluşumu), fibroblast çoğalmasını ve göçünü teşvik eder. Bölgeye gelen fibroblastlar, kollajen ve fibronektinin de içinde bulunduğu çok sayıda matriks proteinini sentezler. Böylece hasar gören ECM tekrar yapılandırılarak, hasar gören bölgenin iyileşmesi sağlanır.

ECM’in yapısının ve öneminin anlaşılmasının ardından, hücre nakli için ECM üzerine çalışmalar başladı. Son yıllarda popülerliği artan kök hücre (vücuttaki tüm hücre tiplerine farklılaşma potansiyeline sahip hücreler) nakil terapisi çalışmaları, vücutta hasar gören yerlere kök hücreleri aktararak dokunun onarılmasını amaçlar. Fakat hücre naklederken, hücrenin yerleştirildiği dokuda hayatta kalabilmesi için çevresini saran bir matrikse ihtiyacı vardır. Bu nedenle hücre nakli için, hidrojeller gibi yapay ECM tasarlama üzerine çalışmalar yapılmaktadır. Böylece ECM üzerine yapılan çalışmalar, biyoteknoloji alanında önemli bir yer edindi.

Kaynakça:
http://jcs.biologists.org/content/123/24/4195

Yazar: Ayça Olcay

CEVAP VER

Please enter your comment!
Please enter your name here